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MK-5108

    MK-5108是高效和特异性的极光激酶A抑制剂,IC50 值为0.064 nM。
 
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    MK-5108的生物活性
 
    体外研究
 
    MK-5108 以ATP竞争性方式抑制Aurora-A活性,IC 50值为0.064 nM。它显示出对其他家族激酶Aurora-B(220倍)和Aurora-C(190倍)的强大选择性。与其他蛋白激酶相比,MK-5108对Aurora-A也具有高选择性。MK-5108抑制14种细胞系的生长,IC 50值在0.16和6.4μM之间。
 
    体内研究
 
    15和30mg / kg的MK-5108处理导致HCT116肿瘤模型中显着的肿瘤生长抑制。MK-5108在两种剂量下均具有良好的耐受性,体重降低最小。MK-5108在携带SW48肿瘤的裸鼠中也表现出显着的抗肿瘤活性。15和45mg / kg的MK-5108引起剂量依赖性肿瘤生长抑制,在第10天%T / C分别为35%和7%,在第27天分别为58%和32%。MK-5108在裸鼠中耐受良好,没有体重减轻和对血细胞的中等作用。
 
    实验参考方法
 
    激酶测定
 
    Aurora-A测定反应在20μMATP,25μMTetra-Kemptide,每孔1.0μCi[γ- 33 P] -ATP,每孔0.1 ng Aurora-A,50 mmol / L Tris-HCl存在下进行(pH7.4),15mmol / L Mg(OAc)2和0.2mmol / L EDTA,30℃,40分钟。为了研究MK-5108对Aurora-A的抑制模式,在不同浓度的ATP存在下测定MK-5108 的IC 50值。然后,将IC 50值绘制为ATP浓度的函数,以分析ATP浓度对MK-5108 的IC 50值的影响。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    细胞分析
 
    将细胞接种在96孔板中,然后孵育过夜。加入含有MK-5108,多西紫杉醇或DMSO对照的培养基并孵育72小时。然后使用SpectraMax Plus384酶标仪通过WST-8比色测定法测量细胞群密度。产生浓度响应曲线以使MK-5108-和多西紫杉醇处理的样品中的细胞群密度相对于DMSO处理的对照降低。生长抑制IC 50值由这些曲线确定。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    大鼠:8天后,将MK-5108悬浮于0.5%甲基纤维素/0.24% SDS中,每天口服给药两次,持续14天。将SW48细胞悬浮于50%基质胶/ 50%PBS中,并将sc移植到裸鼠的侧腹中。7天后,将MK-5108悬浮于0.5%甲基纤维素/0.24% SDS中,每天口服给药2次,每次2周,持续3周。在HeLa-luc和ES-2双侧翼异种移植模型中,将HeLa-luc或ES-2细胞悬浮于50%基质胶和50%PBS中,并将sc移植到裸鼠的右侧或左侧胁腹中。8天后,静脉内注射载体(5%乙醇 - 盐水)或7.5mg / kg多西紫杉醇,在多西紫杉醇注射后24小时,每天两次口服给予MK-5108,持续2天。每个肿瘤的体积由肿瘤直径确定。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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