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AZD-5438有效CDK抑制剂

    AZD-5438是有效的 CDK1/2/9 抑制剂,IC50 值分别为 16 nM/6 nM/20 nM;对GSK3β,CDK5,CDK6的抑制作用较弱。
 
    MCE 的所有产品仅用作科学研究,我们不为任何个人用途提供产品和服务
 
    AZD-5438的生物活性
 
    体外研究
 
    AZD5438有效地抑制细胞周期蛋白E-CDK2,细胞周期蛋白A-CDK2,细胞周期蛋白B1-CDK1,P25-CDK5,细胞周期蛋白D3-CDK6,和细胞周期蛋白T-CDK9的激酶活性(IC 50,6,45,16,21,和20 nM,分别)。AZD5438有效地抑制细胞周期蛋白E-CDK2,细胞周期蛋白A-CDK2,细胞周期蛋白B1-CDK1,P25-CDK5,细胞周期蛋白D3-CDK6,和细胞周期蛋白T-CDK9的激酶活性(IC 50,6,45,16,21,和20 nM,分别)。与许多其他CDK抑制剂常见,AZD5438也抑制P25-CDK5和糖原合酶激酶3β的体外激酶活性(IC 50,14和17 nM的,分别地)。AZD5438显着增强NSCLC细胞中的细胞放射敏感性。与AZD5438联合治疗和照射也可以增强肿瘤生长延迟,增强因子范围为1.2-1.7
 
    体内研究
 
    AZD5438(50mg / kg每天两次或75mg / kg,po)抑制人肿瘤异种移植物生长。在体内,AZD5438降低了活跃循环细胞的比例。AZD5438处理的SW620异种移植物的进一步药效学分析显示,有效剂量的AZD5438(> 40%肿瘤生长抑制)在单次口服剂量后维持对生物标记物(例如磷酸化pRbSer249 / Thr252)的抑制长达16小时。
 
    溶剂和溶解度
 
    体内:
 
    请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案,配制前请先配制澄清的储备液,再依次添加助溶剂 (为保证实验结果的可靠性,体内实验的工作也建议您现用现配,当天使用;澄清的储备液可以根据储存条件,适当保存;以下溶剂前的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比):
 
    1、请依序添加每种溶剂: 10% DMSO 》40%PEG300 》5%吐温-80 》45%生理盐水
 
    溶解度:≥2.5mg / mL(6.73 mM); 明确解决方案
 
    2、请依序添加每种溶剂: 10% DMSO 》90%(生理盐水中20%SBE-β-CD)
 
    溶解度:≥2.5mg / mL(6.73 mM); 明确解决方案
 
    3、请依序添加每种溶剂: 10% DMSO 》90%玉米油
 
    溶解度:≥2.5mg / mL(6.73 mM); 明确解决方案
 
    *以上所有助溶剂都可在 MCE 网站选购。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    如前所述,针对实体瘤细胞系测试AZD5438。简而言之,将细胞与一系列浓度的AZD5438一起温育48小时。在温育结束时,用5-溴-2'-脱氧尿苷(BrdUrd)脉冲细胞并测量DNA合成量。用于抑制增殖的IC 50特异性地与细胞死亡无关地确定。将多发性骨髓瘤细胞系接种到补充有10%FCS和谷氨酰胺的RPMI 1640中的96孔板中,并用AZD5438给药72小时。使用AlamarBlue测量细胞生长,并参考预处理对照值计算GI 50值。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    除了HX147之外的所有人肿瘤异种移植物通过皮下注射100μL肿瘤细胞(1×10 6和1×10 7个细胞以1:1与Matrigel混合)建立。HX147肿瘤源自取自最初用1×10 7个细胞皮下植入的小鼠的肿瘤的片段植入物(1mm 3片)。在植入前将这些肿瘤碎片在小鼠中传代三次以进行抗肿瘤作用。用卡尺每周测量肿瘤最多三次,计算肿瘤体积,并将数据绘制成每组的几何平均值与时间的关系,如前所述。当肿瘤达到大约> 0.2 cm 3和> 0.5 cm 3的平均大小时,将动物随机分入治疗组(通常n = 10)分别用于小鼠和大鼠。AZD5438在羟丙基甲基纤维素中制备。在每种情况下,通过口服强饲法每天一次或两次给予动物AZD5438(37.5-75mg / kg)或载体对照,每次3周。如前所述计算肿瘤体积和肿瘤生长抑制百分比(%TGI)。使用标准t检验进行肿瘤体积的任何变化的统计学分析(P <0.05被认为是统计学上显着的)。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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