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Triptolide

    Triptolide是从雷公藤根中提取的二萜类三环氧化物,具有免疫抑制,抗炎和抗增殖作用。 雷公藤内酯是 NF-κB 活化的抑制剂。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    雷公藤内酯醇诱导培养的和原发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)B细胞凋亡。用雷公藤内酯醇处理CD19 + B细胞诱导培养的和原代CLL细胞中细胞凋亡的剂量依赖性增加。雷公藤内酯对高风险(n = 5)和低风险CLL(n = 12)B细胞(10至50nM范围)具有选择性毒性,同时大部分保留正常B细胞??(n = 5)。与热休克诱导的HSP转录的抑制一致,用雷公藤内酯醇治疗可减轻热休克诱导的HSPs表达。雷公藤内酯是一种来自中国植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)的天然产物据报道,它在广泛的癌症中表现出抗肿瘤作用。雷公藤内酯以剂量依赖性方式抑制MDM2表达,即使在急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞中跨越20-100nM的低浓度也是如此。雷公藤内酯在具有天然MDM2过表达的所有8种细胞系中表现出强烈的细胞毒活性,IC 50值范围为47至73nM。雷公藤内酯对表达非常低水平的MDM2的EU-4细胞表现出更少的细胞毒性作用,而当MDM2稳定转染时它有效地杀死这些细胞(IC 50值:725nM对88nM)。分化的PC12细胞在10μM的存在下Aβ用不同浓度的雷公藤甲素(0.01,0.1,和1nM)的温育25-3524小时和MTT测定用于检测雷公藤内酯醇的作用。结果显示Aβ25-35可降低细胞活力,当用雷公藤内酯醇处理时,分化的PC12细胞的活力显着增加。结果表明,雷公藤甲素可以减轻由Aβ引起的细胞损伤25-35,这意味着雷公藤甲素具有神经保护作用。
 
    在体内
 
    接受静脉内剂量后,雷公藤内酯(TP)血浆浓度在小鼠中迅速下降。注射2小时后,雷公藤内酯浓度降至低于所有三组的定量下限。在对照组和治疗组之间进行参数比较,以评估P-gp抑制对雷公藤内酯醇暴露和消除的影响。用mdr1a-siRNA处理可以显着增强雷公藤内酯血浆暴露,具有C max从413±74增加到510±94 ng / mL(P <0.05),AUC从103.5±9.6增加到154.3±30.2 ng?h / mL(P <0.05)。在伴随Tariquidar的同时,AUC显着增加,从对照的103.5±9.6到雷公藤内酯+ Tariquidar组的145.9±24.6 ng?h / mL(P <0.05)。因此,小鼠雷公藤内酯的总体清除率显着下降,从对照的9564±1024.2 mL / min / kg降至6576.4±1438.5(P <0.05)和5755.4±1200.1 mL / min / kg(P <0.05)。雷公藤内酯+ Tariquidar和Triptolide + mdr1a-siRNA组分别为。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    用不同浓度的雷公藤内酯醇处理分化的PC12细胞的活力。在分化的PC12细胞在含有RPMI 1640培养基的96孔板上培养以稳定后,将分化的PC12细胞与不同浓度的雷公藤内酯(0.01,0.1和1nM)一起温育24小时。选择本研究中的浓度。然后通过MTT测定确定细胞活力。每个条件和实验重复三次。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    小鼠
 
    使用雄性BALB / C小鼠(重量,18-22g)。对雷公藤内酯醇(TP)血浆动力学研究和毒理学评价,将小鼠分为4组(每组n = 5),采集血液和组织样本:(1)正常+生理盐水组; (2)1.0mg / kg雷公藤内酯醇+ 15nmol阴性对照(NC)siRNA-siRNA组; (3)1.0 mg / kg雷公藤内酯醇+ 15 nmol mdr1a-siRNA组; (4)1.0 mg / kg雷公藤内酯+ 10 mg / kg Tariquidar组。为了避免由药物吸收或可能的肠道首过效应引起的并发症,将雷公藤内酯和抑制剂静脉内给予小鼠。在雷公藤内酯剂量给药前2天,siRNA组静脉内注射NC-siRNA或mdr1a-siRNA。对于雷公藤内酯+ Tariquidar组,在雷公藤内酯注射前20分钟给小鼠接受静脉内Tariquidar剂量。在2,5,10,15,30收集血液样本,雷公藤内酯给药后60和120分钟。为了评估雷公藤内酯的肝脏暴露,在给药后5,30,60和120分钟从另一组小鼠收集肝组织样品。本实验设计了三个雷公藤内酯醇组,包括Triptolide + NC-siRNA组,Triptolide + mdr1a-siRNA组和Triptolide + Tariquidar组。称重肝组织样品,然后在10体积(w:v)的冰冷盐水中匀浆。通过验证的LC-MS / MS方法测量血浆和肝组织中雷公藤内酯的浓度。雷公藤内酯+ mdr1a-siRNA组和雷公藤内酯+ Tariquidar组。称重肝组织样品,然后在10体积(w:v)的冰冷盐水中匀浆。通过验证的LC-MS / MS方法测量血浆和肝组织中雷公藤内酯的浓度。雷公藤内酯+ mdr1a-siRNA组和雷公藤内酯+ Tariquidar组。称重肝组织样品,然后在10体积(w:v)的冰冷盐水中匀浆。通过验证的LC-MS / MS方法测量血浆和肝组织中雷公藤内酯的浓度。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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