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Crenolanib是FLT3抑制剂

    Crenolanib 是有效和选择性的野生型和突变型 III 类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制 FLT3 和 PDGFRα/β 的 Kd 分别为 0.74 nM,2.1 nM,3.2 nM。
 
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    Crenolanib的生物活性
 
    体外
 
    与KIT相比,Crenolanib对PDGFRA / B的亲和力高25倍,并且对于抑制PDGFRA D842V突变,其效力比STI571高约135倍。用于KIT外显子11缺失突变激酶的crenolanib 的IC 50对于STI571大于1,000对8nM。Crenolanib对V561D + D842V-突变激酶的纳摩尔效力低,与其对分离的D842V突变的效力相似。STI571和crenolanib均有效抑制融合癌基因的激酶活性,IC 50值分别为1和21 nM,并抑制该细胞系中PDGFRA的活化,IC 50值分别为93和26 nM。过表达ABCB1的HL60 / VCR和K562 / ABCB1细胞分别对亲本HL60和K562细胞的克雷诺尼具有6.9倍和3.6倍的抗性。PSC-833完全逆转HL60 / VCR和K562 / ABCB1细胞对crenolanib的抗性。Crenolanib(1 nM-10μM)以浓度依赖性方式刺激ABCB1 ATP酶活性。Crenolanib治疗不会增加ABCB 1的细胞表面表达。Crenolanib 在高浓度下抑制ABCB1的[125 I] -IAAP光交联,在10μM时抑制50%,但在低于1μM的较低浓度下几乎没有效果。Crenolanib降低NSCLC细胞活力,诱导NSCLC细胞凋亡,并抑制NSCLC细胞中的细胞迁移。
 
    在体内
 
    Crenolanib(10 mg / kg和20 mg / kg)抑制体内非小细胞肺癌肿瘤生长并诱导肿瘤细胞凋亡,并且受体小鼠可以很好地耐受应用的crenolanib剂
 
    Crenolanib的实验参考方法
 
    细胞分析
 
    使用WST-1测定法测量药物处理后的活细胞数。简而言之,将1×10 3个  细胞接种于96孔组织培养板中的每孔100μL完全培养基中,并与格列诺尼(0-10μM)在37℃,5%CO 2中孵育96小时。然后向每个孔中加入10μLWST-1试剂,继续孵育另外两小时,并根据制造商的说明定量显色。每个实验一式三份进行。 使用GraphPad Prism V软件在非线性回归模型中通过剂量 - 反应抑制的最小二乘拟合计算IC 50浓度。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    将A549细胞注射到小鼠的腋窝区域(2×10 6个  细胞/小鼠)。当肿瘤体积达到70 mm 3时,将小鼠随机分配至对照组,低剂量crenolanib组(10 mg / kg)或高剂量crenolanib组(20 mg / kg)(每组n = 6) 。用于克列诺尼治疗的载体由10%1-甲基-2-吡咯烷酮和90%聚乙二醇300组成。每隔一天测量肿瘤大小和小鼠体重约2周。肿瘤体积计算如下:(mm 3)=(宽×宽×长)/ 2。处理后,使用二氧化碳使小鼠安乐死,收集并分析肿瘤。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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