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AP-26113(Brigatinib)

  AP-26113 是有效,选择性的 ALK 抑制剂,IC50 值为 0.6 nM。

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  AP-26113生物活性

  体外

  ap26113有效抑制ALK的体外激酶活性(IC50,0.6 nM)和测试的所有五种突变体变体,包括G1202R(IC50,0.6-6.6 nM)。 ap26113表现出高度的选择性,仅抑制11种额外的天然或突变激酶,IC50 <10 nM。这些包括ROS1,FLT3和FLT3(D835Y)和EGFR(L858R; IC50,1.5-2.1nM)的突变体变体。 ap26113对EGFR具有更适度的活性,具有T790M抗性突变(L858R / T790M),天然EGFR,IGF1R和INSR(IC50,29-160nM),并且不抑制MET(IC50> 1000nM)。在细胞试验中,ap26113分别抑制ALK和ROS1,IC50分别为14和18 nM。 ap26113以低约11倍的效力(IC50,148-158nM)抑制FLT3和IGF-1R,并抑制FLT3和EGFR的突变体变异,效力低15-35倍(IC50,211-489nM)。 ap26113在三种ALK阴性ALCL和NSCLC细胞系中抑制细胞生长,GI50值范围为503至2,387 nM [1]。 ap26113抑制ALK活性并消除ALK成瘾神经母细胞瘤细胞系的增殖,IC50为75.27±8.89 nM。 ap26113分别以10和4 nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突变受体[3]

  体内

  ap26113(10,25或50mg / kg每日一次,口服)导致ALK Karpas-299(ALCL)和H2228(NSCLC)异种移植小鼠模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。与克唑替尼相比,ap26113显着增强携带ALK脑肿瘤的小鼠的存活[1]。 ap26113(10,25,50 mg / kg,口服)导致剂量依赖性抗肿瘤活性,在NSCLC小鼠模型中有肿瘤消退[2]。

  实验参考方法

  Kinase Assay[1]

  进行了289种激酶的体外HotSpotSM激酶谱分析。该测定在10μM[33P] -ATP存在下进行,使用浓度范围为0.05nM至1μM的溴化抑制剂.MCE未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

  细胞测定[3]

  细胞以每孔15,000接种,连续稀释所示抑制剂。 72小时后,通过刃天青评估细胞活力。通过将数据拟合至log(抑制剂浓度)对标准化响应(可变斜率)方程,用GraphPad Prism 6.0计算IC 50值。每个实验一式两份进行并重复至少三次.MCE没有独立地确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

  Animal Administration

  小鼠:(1)

  8至10周龄雌性SCID /米色小鼠静脉注射每只小鼠5×106个H3122细胞,当平均肿瘤大小达到300mm3时,随机选择治疗组(n = 10) (零日)。治疗以10mL / kg剂量体积口服给药连续21天。每周测量皮下肿瘤两次或三次。使用公式(L×W2)/ 2计算肿瘤体积(以mm 3计)。当肿瘤达到宿主体重的10%时,通过CO 2窒息使动物安乐死。 (2)8至10周龄雌性SCID /米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106个Karpas-299细胞,当平均肿瘤大小达到约180mm3时,随机选择治疗组(n = 10)(第零天)。以10mL / kg剂量体积连续14天口服给药。如针对H3122模型所述测量和计算肿瘤体积.MCE尚未独立地确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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