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多西他赛Docetaxel

  Docetaxel (RP-56976) 是一种微管解聚 (microtubule depolymerization) 抑制剂,其 IC50 值为 0.2 μM。Docetaxel 是紫杉醇的半合成类似物,能减弱 bcl-2 和 bcl-xL 基因表达的影响。Docetaxel 阻滞 G2/M 细胞周期,导致细胞凋亡(apoptosis)。Docetaxel 具有抗肿瘤活性。
 
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  生物活性
 
  体外研究
 
  多西他赛(RP-56976)和葡萄糖磷酰胺(GLU)单独或联合处理对细胞活力的影响呈剂量依赖性。PC-3和LNCaP细胞中GLU的IC50分别为70±4 μ M和86.8±8 μ M;分别。单药多西他赛在PC-3和LNCaP细胞中的IC50分别为3.08±0.4 nM和1.46±0.2 nM;分别。
 
  研究发现,GLU与多西紫杉醇共作用可增强PC-3和LNCaP细胞的细胞毒性,其IC50值分别为2.7±0.1 nM和0.75±0.3 nM;。
 
  NCI-H460对多西他赛的IC50在24小时为116 nM,在72小时为30 nM。根据DTP data Search报道的数据,NCI-60细胞面板对多西他赛的平均IC50为14-34 nM。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  体内研究
 
  在雌性小鼠中,多西他赛(RP-56976)诱导的光后14h (HALO)组的肠道凋亡明显大于2-HALO组。多西他赛在2-HALO组中Bax表达显著升高,而在14-HALO组中无明显升高。另一方面,14-HALO组中cleaved - Caspase-3表达明显升高,而2-HALO组中则没有。多西紫杉醇14 HALO给药后,Wee1和磷酸化CKD1的表达明显升高,2 HALO给药后无明显升高。此外,多西他赛在14-HALO组中显著降低survivin表达,但在2-HALO组中无显著降低。14-HALO组survivin表达水平明显低于药物治疗的2-HALO组。
 
  Piperine (PIP)静脉给药3.5 mg/kg,口服35 mg/kg和3.5 mg/kg,多西他赛(DOX)静脉给药7 mg/kg。大鼠口服35 mg/kg的PIP和静脉给药7 mg/kg的多西他赛。联合使用PIP和多西他赛可导致两者体内暴露的协同增加。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  实验参考方法
 
  细胞试验
 
  评估单药浓度-反应曲线。PC-3和LNCaP的播种密度为2000细胞/孔,在96孔板中进行。在不同的药物浓度下,用每种药物和它们的组合治疗细胞72小时。多西他赛的使用浓度为0.1-1,000 nM。使用浓度为0.1-300 μ m的GLU。在药物暴露结束时,使用SRB试验评估细胞毒性。暴露72 h后,细胞用10%三氯乙酸(150 μ L)在4℃固定1 h。然后,细胞在室温下用1%醋酸溶解0.4% SRB染色10分钟。然后将板风干24小时,使染料与150 μ L Tris (10 mM, PH 7.4)在摇床上以1600 rpm的速度溶解5分钟。然后在545 nM处用微板读取器测量吸光度。结果用吸光度与对照的相对百分比表示。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物实验方法
 
  老鼠
 
  实验采用5周龄雄性Balb/c小鼠。多西他赛(0,10,20,30,40,60,80 mg/kg /周)给小鼠每周一次,持续3周。由于多西他赛每周超过30 mg/kg会导致小鼠体重减轻,因此判断多西他赛每周20 mg/kg为最大无毒剂量。多西他赛(20 mg/kg /周)每周给小鼠一次,持续3周,在以下不同点之一(2,10,14或22 HALO)。最后一次给药72小时后,取下小肠肠粘膜(近8 cm),固定于20 N Mildform溶液(缓冲溶液中含8%甲醛)中,包埋石蜡块,5 μm切片置于玻片上。凋亡检测采用末端脱氧核苷基转移酶介导的dUTP镍端标记(TUNEL)方法,使用Apop Tag过氧化物酶原位凋亡检测试剂盒。
 
  老鼠
 
  实验采用雄性sd大鼠,体重230-250 g, 6-7周龄。将25只SD大鼠分为5组,分别给予多西他赛(7mg /kg,口服)、PIP (35mg /kg,口服)及DOX+PIP联合给药、PIP (3.5 mg/kg,口服)和PIP (3.5 mg/kg,口服)。在给药前一天,老鼠被麻醉。右颈内静脉插管用聚乙烯管(0.5 mm ID, 1 mm)收集血液。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

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