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Ibrutinib伊布替尼

  Ibrutinib (PCI-32765) 是一种不可逆的选择性 Btk 抑制剂,IC50 值为 0.5 nM。Ibrutinib 可作为 Btk 配体,用于合成一系列 PROTAC 分子,如 P13I。P13I 作用于人 Burkitt’s 淋巴瘤 RAMOS 细胞,浓度为 10 和 100?nM 时,分别降解 73% 和 89% Btk。
 
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  生物活性
 
  体外研究
 
  Ibrutinib (PCI-32765)选择性抑制b细胞信号转导和激活。它能抑制Btk的自磷酸化(IC50=11 nM)、Btk生理底物PLCγ的磷酸化(IC50=29 nM)以及进一步下游激酶ERK(IC50=13 nM)的磷酸化。
 
  Ibrutinib (PCI-32765)抑制bcr激活的原代B细胞增殖(IC50=8 nM)。在FcγR刺激下,Ibrutinib (PCI-32765)可抑制原代单核细胞中TNFα、IL-1β和IL-6的产生(IC50分别为2.6、0.5、3.9 nM)。
 
  Ibrutinib与BTK的C481(半胱氨酸481)结合,IC50为0.5 nM。Ibrutinib不能与丝氨酸的羟基形成共价键,C481S突变使BTK-C481S磷酸化的IC50从2.2 nM增加到1 μM。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
 
  体内研究
 
  Ibrutinib (PCI-32765) (3.125-50 mg/kg, p.o.)降低循环自身抗体水平,并完全抑制胶原诱导关节炎小鼠的疾病。Ibrutinib (PCI-32765)在MRL-Fas(lpr)狼疮模型中抑制自身抗体的产生和肾脏疾病的发展。Ibrutinib (PCI-32765)(3.125-50 mg/kg, p.o.)可减少MRL-Fas(lpr)小鼠中肾脏疾病和自身抗体的产生。Ibrutinib (PCI-32765) (0.1 μM)抑制活化诱导的CLL细胞增殖,与T细胞相比在B细胞中诱导选择性细胞毒性,但改变活化诱导的T细胞细胞因子的产生。在治疗性CIA模型中,伊布替尼(PCI-32765)具有剂量依赖和有效逆转关节炎炎症的作用,ED50为2.6 mg/kg/day。Ibrutinib (PCI-32765)也可预防CAIA模型的临床关节炎。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
 
  实验参考方法
 
  细胞试验
 
  使用人Miltenyl人B细胞分离试剂盒从外周血单个核细胞中分离出原代人B细胞。在0.2 mL RPMI和10% FBS中,100,000个B细胞用Ibrutinib (PCI-32765) (0.3 nM-10 μM)在三个重复孔中或以0.1% DMSO终浓度在37°C, 5% CO2处理30分钟,然后以10 μg/mL抗igm F(ab’)2,5 μg/mL抗cd3 /CD28作为阴性对照,或以0.5 μg/mL PMA (Phorbal 12-肉肉酸13-醋酸酯)作为阳性对照。B细胞在37°C, 5% CO2环境下刺激72小时。用细胞滴度荧光试剂和光度计测量细胞增殖。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。
 
  动物实验
 
  雄性DBA1/1OlaHsd小鼠在第0和21天注射含有牛II型胶原蛋白的弗氏完全佐剂。在第21至35天,当每只动物的平均临床评分为1.5时,小鼠被随机分为治疗组(在5分的量表中)。在登记后开始伊布鲁替尼(PCI-32765)治疗(1.56-12.5 mg/kg, p.o。),持续18天。每只小鼠的每只爪子每天都有临床评分。临床评分评定采用以下标准:0=正常;1= 1只后爪或前爪关节受累或轻度弥漫性红斑和肿胀;2=两只后、前爪关节受累或轻度弥漫性红斑、肿胀;3= 3个后、前爪关节受累或中度弥漫性红斑、肿胀;4=有明显的弥漫性红斑、肿胀或四指关节受累;5=全爪严重弥漫性红斑、严重肿胀,手指无法屈曲。
 
  MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

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