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LOXO-101

  LOXO-101 是一种 ATP 竞争性的、口服选择性抑制剂,对原肌凝蛋白相关激酶 (TRK) 家族受体的三个亚型 (TRKA,B 和C) 具有纳摩尔级别的 50% 抑制浓度。

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  LOXO-101的生物活性

  体外

  LOXO-101是一种ATP竞争性口服抑制剂原肌球蛋白相关激酶(TRK)受体激酶家族(TRKA,B和C),对所有三种同种型具有低纳摩尔50%抑制浓度,1,000倍或更高 相对于其他激酶的选择性[1] [2]。 用LOXO-101处理后的增殖测量表明在所有三种细胞系中细胞增殖的剂量依赖性抑制。 CUTO-3.29的IC50小于100 nM,KM12和MO-91的IC50小于10 nM,与该药物对TRK激酶家族的已知效力一致

  体内

  在大鼠和猴子研究中,LOXO-101表现出33-100%的口服生物利用度和60-65%的血浆蛋白结合。 它具有低脑渗透性,并且在28天(d)GLP毒理学研究中具有良好的耐受性。 单剂量(30 mg / kg)的LOXO-101可降低TRKA的酪氨酸磷酸化和肿瘤中下游信号转导(pERK)> 80%[1]。 注射KM12细胞的无胸腺裸鼠每天口服LOXO-101治疗2周。 观察到剂量依赖性肿瘤抑制,证明该选择性化合物抑制体内肿瘤生长的能力[4]。 与媒介物处理的小鼠相比,LOXO-101(200mg / kg /天,持续六周)将白血病浸润减少至骨髓和脾中不可检测的水平。 用Xenogen成像测定,用LOXO-101治疗的小鼠在停止治疗4周后仍然存活并且无白血病。

  实验方法

  Animal Administration

  小鼠[4]

  在整个研究中使用无胸腺裸鼠。 将5×105KM12细胞皮下注射到小鼠的背侧区域。 通过用卡尺直接测量来监测肿瘤体积,并通过下式计算:长度×(宽度2)/ 2。 在肿瘤建立之后并且当肿瘤大小在150-200mm 2之间时,随机选择小鼠以接受稀释剂,60mg / kg /剂量或200mg / kg /剂量的LOXO-101。 LOXO-101通过口服强饲法每天施用一次,持续14天。 最后一次给药后,在治疗后3,6和24小时收集组织和血液[4]。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

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