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IgE 介导的过敏

  有人因为花粉过敏无法享受鸟语花香,有人因为海鲜过敏错过大海的美味,有人因为动物毛发过敏只能“云吸猫”,为什么会有过敏这么讨厌的事 图片,免疫系统它到底怎么了?
 
  对于易过敏的人来说,花粉,飞絮,孢子,植物汁液,灰尘,霉菌,动物毛发,食物,药物,化妆品,昆虫毒液以及环境中许多其他事物 (包括冷空气) 都是噩梦,因为它们都可能引发过敏反应,如过敏性 (特应性) 皮炎、鼻炎、以及哮喘等。这些症状轻则恼人,重则休克甚至死亡。那么问题来了,过敏反应到底是怎么一回事呢?
 
  过敏反应是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的介质所触发的系统性的,甚至危及生命的疾病,其通过过敏 (IgE 介导) 或非过敏 (非 IgE 介导) 机制激活。它是一个快速发展的多系统过程,涉及皮肤、肺、胃肠和心血管系统。典型的临床症状包括支气管收缩、血管扩张和低血容量,可导致呼吸功能不全、休克和死亡。
 
  
 
  图 1. 过敏反应的机制
 
  IgE 介导的过敏反应
 
  IgE 是 IgE 介导的相关过敏性疾病发病机制中的关键免疫球蛋白,虽然在人类血清蛋白中含量最低,但其“威力”不容小觑。
 
  当我们第一次接触到过敏原时,不会有明显的反应。过敏原通常是分子量相对较低、相对稳定的蛋白质,它们更容易以天然构象进入体皮肤、肺部等。→ → 免疫系统可能通过局部树突状细胞摄取蛋白质抗原,即过敏原,开始识别目标分子。树突细胞利用溶酶体蛋白酶将这些蛋白质加工成长度可变的肽段,随后将肽段呈递到 MHC II 类分子上并呈给幼稚 T 细胞。→ → 在没有特别危险信号 (如寄生虫) 时 ,T 细胞通常分化为 2 型 T 辅助细胞,即 Th2 细胞。这些 Th2 细胞产生 IL-4 和 IL-13,并刺激 B 细胞经历抗体类别转换,产生 IgE 抗体。IgE 会与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上表达的高亲和力 IgE 受体  (FcεRI) 交联,产生并引发信号级联反应。→ →  释放包括组胺、前列腺素和白三烯在内的介质,当这些介质从细胞中释放出来时,就会产生过敏的典型症状,包括组织肿胀、支气管收缩和血压下降。
 
  
 
  图 2. IgE 介导过敏性疾病炎症
 
  
 
  图 3. 过敏原致敏及 IgE 产生机制
 
  在临床中,食物过敏和荨麻疹强烈依赖于 IgE,但在其他过敏性疾病 (如过敏性哮喘) 与 IgE 的关联并不明显,因此还存在以非 IgE 依赖性的方式导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱粒,引起介质的选择性释放,导致过敏反应。这些方式包括 IgG 免疫复合物、补体产物、神经肽、Opiates 等。例如补体激活导致 C3a、C5a 和 C5b-9 的释放,从而触发肥大细胞、嗜碱性粒细胞、内皮细胞、平滑肌和其他细胞激活。另外,过硫酸化肝素 (Oversulfated heparin)、神经肌肉阻断剂、Opiates、氟喹诺酮类药物能够直接诱导过敏反应。
 
  在过去几十年来,过敏性疾病的发病率一直不断增加,包括过敏性支气管哮喘、过敏性鼻结膜炎和过敏性皮炎。尽管人类对过敏性炎症与治疗药物的机制有了深入的了解,但尚未完全克服过敏性疾病。那么该如何靶向过敏性疾病呢?
 
  目前,就作用机理而言,抗过敏药主要包括组胺 H1 (Histamine H1) 拮抗剂、白三烯 (Leukotriene) 拮抗剂、Th2 细胞因子抑制剂、血栓素 A2 (Thromboxane A2, TXA2) 抑制剂、肥大细胞稳定剂等。
 
  抗组胺剂
 
  组胺主要储存在组织肥大细胞和嗜碱性细胞中,在过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性反应以及较轻程度的哮喘中起主要作用。此外,组胺也是一种炎症的调节因子。
 
  组胺主要通过 4 种组胺受体亚型 (H1R-H4R) 在急性和慢性过敏性炎症以及复杂的免疫调节系统中发挥重要作用。如 H1R 信号导致:前列环素的合成,血小板因子活化,一氧化氮、花生四烯酸及其代谢物、血栓素的合成以及平滑肌细胞的收缩。H1R 激活还导致炎症部位嗜酸性粒细胞和中性粒细胞趋化性增加,抗原呈递细胞 (APCs) 能力增强,Th1 淋巴细胞活化,降低体液免疫,以及促进 IgE 生成。因此,H1R 拮抗剂也常被用来治疗过敏症状。
 
  H1 抗组胺药分为“第一代”和“第二代”。但第一代 H1 抗组胺药 (如 Diphenhydramine、Hydroxyzine) 对 H1 受体选择性较差,且可透过血脑屏障,并会产生许多不良事件,如具有镇静作用。相比之下,第二代 H1 抗组胺药 (如 Loratadine、Cetirizine、Levocetirizine) 及它的一些活性代谢物 (如 Fexofenadine,Desloratadine) 对组胺 H1 受体具有高度选择性,且与第一代相比,较少穿过血脑屏障,引发的不良事件也较少。
 
  白三烯拮抗剂
 
  白三烯是由花生四烯酸产生的脂质介质,它的生物合成主要涉及磷脂酶 A2 (PLA2),5-脂氧合酶 (5-lipoxygenase, 5-LOX) 及其 5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)、LTA4 水解酶和 LTC4 合酶。白三烯分为两类,LTB4 和半胱氨酸 CysLTs (LTC4、LTD4 和 LTE4)。白三烯与多种炎症性疾病有关,包括哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、类风湿性关节等。因此,白三烯是一种过敏性疾病治疗靶点。
 
  在哮喘中,白三烯受体拮抗剂是最常用的药物之一。这类药物通过与 CysLT 受体结合并阻断其活化和随后的炎症级联反应来发挥作用。除此之外,与白三烯合成相关的其他靶点也是潜在的靶向过敏的药物,例如 5-LOX 合酶抑制剂 Zileuton,FLAP 抑制剂 AM-679、Veliflapon,以及可抑制磷脂酶 A2 (PLA2) 的糖皮质激素 Budesonide。顺便提一下,糖皮质激素本身也具有强大的抗炎、抗过敏和免疫抑制作用。糖皮质激素能够抑制过敏原暴露后引起的一些介质 (一氧化氮、白三烯和前列腺素) 的产生,是抗过敏性疾病的有效的药物,如过敏性鼻炎。
 
  
 
  图 4. 白三烯拮抗剂的分类
 
  Th2细胞因子抑制剂
 
  CD4+ Th2 细胞可产生独特的 IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13 等促炎细胞因子,对抵御寄生虫至关重要,并且促进与哮喘和过敏性疾病相关的病理炎症。Th2 细胞刺激和招募免疫细胞的特殊亚群,如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,到感染部位或对导致组织嗜酸性粒细胞增多和肥大细胞增生的过敏原或毒素作出反应。Th2 细胞还控制 B 细胞抗体类别向 IgE 转化。另外,参与产生 IgE 抗体的 IL-4 和参与激活嗜酸性粒细胞的 IL-5 也受到特别关注。如 Suplatast tosilate 可抑制 IL-4 和 IL-5 的产生,据报道它可以抑制气道超敏反应和气道粘膜嗜酸性粒细胞浸润。
 
  血栓素A2( TXA2)抑制剂
 
  血栓素主要在血小板中合成,释放后引起血小板聚集和血管平滑肌收缩。一些证据表明,TXA2 参与了过敏性疾病的发生和发展。血栓素抑制剂被广泛地分为血栓素合成抑制剂和血栓素靶向作用抑制剂。血栓素合成抑制剂阻止 PGH2 转化为 TXA2,主要减少血小板中的 TXA2 合成,而血栓素受体拮抗剂阻断 TXA2 受体 (TP) 激活下游。常见的 TXA2 抑制剂有 TXA2 合成酶抑制剂 (Ozagrel) 和 TXA2 受体拮抗剂 (Seratrodast、Ramatroban)。
 
  肥大细胞未稳定剂 
 
  前文提到肥大细胞在抗原免疫球蛋白 IgE 介导的过敏性炎症中起着关键作用,它依赖于 FcεRI 与肥大细胞表面 IgE 复合物的交联。随后肥大细胞脱颗粒可通过分泌组胺、蛋白酶和趋化因子以及参与炎症细胞因子的从头合成,触发急性炎症反应并促进过敏进展。因此,抑制肥大细胞活化具有减轻过敏性炎症的潜力。
 
  肥大细胞稳定剂 (如 Sodium cromoglicate) 可以防止这种脱颗粒过程,因此临床上用于研究哮喘和过敏性鼻炎。另外,有效的肥大细胞稳定剂还包括 Nedocromil、Lodoxamide 和 Olopatadine 以及一些天然化合物,如黄酮类化合物。
 
  当然,靶向过敏疾病少不了要提抗过敏单克隆抗体。例如 IgE 在过敏反应的发生和引发中起着关键作用,抗免疫球蛋白 IgE 也代表了干预策略中的药物靶标,如 Omalizumab 选择性地靶向人 IgE,抑制 IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的受体结合,并抑制已经与肥大细胞结合的 IgE 的激活,从而防止其脱颗粒。另外,还有导致嗜酸性粒细胞的生成和成熟减少对的抗 IL-5 单克隆抗体 Mepolizumab 和 Reslizumab。
 
  总结
 
  过敏性疾病是影响全球数百万人生命的主要健康问题,是所有年龄段中常见的慢性病之一。其中抗过敏药物是靶向过敏性疾病和过敏反应的一大类药物,它的作用机制是抑制炎症介质对靶细胞的作用或阻止炎症介质的释放。相信随着对过敏机制的进一步研究,我们有机会建立更有效治疗策略,降低过敏反应的发生率。
 
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  抗组胺剂
 
  Diphenhydramine
 
  第一代抗组胺剂;可透过血脑屏障,H1 受体拮抗剂,具有镇静作用。
 
  Cetirizine
 
  第二代抗组胺剂;选择性的,具有口服活性的 H1 受体拮抗剂。
 
  白三烯拮抗剂
 
  Zafirlukast
 
  选择性、竞争性、具有口服活性的半胱氨酸白三烯 LTC4、LTD4 和 LTE4 抑制剂,具有抗哮喘,抗炎,抗菌作用。
 
  Zileuton
 
  有效的选择性的5-脂氧合酶抑制剂,抑制白三烯的合成。
 
  AM679
 
  有效的、选择性的 5-脂氧合酶激活蛋白 (FLAP) 抑制剂, IC50 为 2 nM。
 
  Budesonide
 
  一种糖皮质类固醇,具有口服活性的糖皮质激素受体激动剂,用于哮喘研究。
 
  Th2 细胞抑制剂
 
  Suplatast tosilate
 
  抗过敏剂,具有口服活性的 Th2 细胞因子抑制剂,可抑制 Th2 细胞产生 IL-4 和 IL-5 ,并抑制 IgE 合成。
 
  TXA2 抑制剂
 
  Ozagrel
 
  高度选择性的 TXA2 合酶抑制剂,具有抗哮喘作用。
 
  Seratrodast
 
  有效的 TXA2 受体拮抗剂,具有抗哮喘作用。
 
  肥大细胞稳定剂
 
  Nedocromil
 
  肥大细胞稳定剂,抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞和血小板等炎症细胞的激活和介质释放。
 
  Lodoxamide
 
  肥大细胞稳定剂,抑制 IgE 依赖性的组胺释放。
 
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