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见风使舵的TGF-β 信号通路丨促癌还是抑癌

  在上一期推文 (肿瘤微环境丨神经元为胰腺癌细胞提供营养?!) 中我们提到,神经元在受“蒙骗”的情况下,被动叛变 。而我们熟识的 TGF-β 却常被人喻为“叛变军师”,是虚是实?这是怎么一回事而呢?快跟小编来看看吧~
 
  转化生长因子 (Transforming growth factor beta,TGF-β) 是一类多功能的细胞因子,可由多种组织细胞产生。TGF-β 信号通路是由众多成员的多功能细胞因子,与相应的受体、细胞内信号转导分子组成的通路,能影响疾病发生和发展,调节基因的转录,控制着细胞周期,影响细胞的增殖、分化、黏附、转移和凋亡。值得注意的是,TGF-β 与肿瘤以及免疫系统疾病的发生密切相关。
  图 1. TGF-β 细胞信号通路
 
  ■ TGF-β 与肿瘤的发生与发展
 
  TGF-β 在肿瘤发生过程中有双重作用。在肿瘤形成早期,TGF-β 主要通过触发癌细胞的细胞停滞和凋亡程序,从而抑制肿瘤的生长;在肿瘤发展过程中,TGF-β 对肿瘤细胞的抑制增殖作用会降低甚至消失,并分泌出大量的 TGF-β,而此时的 TGF-β 就能成为肿瘤细胞生长的促进因子。
 
  TGF-β 通过多种机制实现其肿瘤促进作用。例如,TGF-β 通过抑制一些免疫细胞,如 T 细胞的增殖和功能实现免疫抑制;TGF-β 诱导分泌结缔组织生长因子 (CTGF)、内皮素-1 和血管内皮生长因子 (VEGF) 的分泌,促进血管、肿瘤纤维间质的形成。
 
  重要的是,肿瘤上皮细胞中的 TGF-β 信号还可以诱导形成有利于肿瘤转移的微环境 (TME),通过诱导 Snail1/2、ZEB1/2 和 HMGA2 等转录因子的表达,促进了肿瘤的上皮细胞间充质转化 (EMT),这些转录因子又抑制了上皮细胞粘附蛋白的表达,并诱导了间充质蛋白的表达。EMT 转化与肿瘤转移和化疗耐药有关。
  图 2. TGF-β 信号的抑癌和促癌功能
 
  ■ TGF-β 与免疫调节
 
  研究表明,TGF-β 在免疫调节方面发挥着重要功能。TGF-β1 是淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞表达转化生长因子的主要形式。它可以通过旁分泌和自分泌方式调节这些细胞的增殖、分化和活化。TGF-β 还可以调节粘附分子的表达,进而调节粒细胞以及其他参与的炎性反应的细胞趋化作用。
  图 3. TGF-β 在 T 细胞分化中的作用
 
  T 淋巴细胞能够产生 TGF-β,参与调节 T 淋巴细胞的生长。T 细胞产生的 TGF-β1  在 T 细胞活化,调节免疫炎症反应和自身免疫性疾病方面发挥着重要作用。动物实验表明,TGF-β1 的缺失导致胸腺和外周 T 淋巴细胞凋亡,同时发生多器官的自身免疫性疾病。
 
  TGF-β 也可以调节 B 淋巴细胞的增殖,诱导未成熟的 B 淋巴细胞凋亡,阻断 B 细胞的活化和分化。TGF-β 是自然杀伤细胞 (NK 细胞) 的强有利抑制剂,它通过抑制 NK 细胞的杀伤活力、IFN-γ 和 T-bet 的表达达到抑制效果。
 
  TGF-β 通过下调巨噬细胞发挥吞噬细菌、衰老及凋亡细胞等功能相关受体的表达,以抑制巨噬细胞的吞噬功能。TGF-β 可以通过抑制巨噬细胞 MHC-II 类分子和炎性细胞因子的表达,从而抑制巨噬细胞的抗原呈递功能。
 
  ■ TGF-β 与干细胞分化
 
  在哺乳动物生殖和胚胎发育过程中,TGF-β 能够刺激间充质干细胞的增殖与分化,在胚胎形成过程中发挥重要作用。
 
  间充质干细胞能够分化为多种细胞类型,包括成纤维细胞和高度特异性的细胞 (肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等)。TGF-β 能够抑制成骨细胞、骨骼肌成肌细胞和脂肪细胞的分化,并在这些细胞达到完全成熟之前刺激其增殖。
 
  此外,TGF-β 也有助于限制细胞的分化潜能。其他 TGF-β 家族成员,尤其是骨形成蛋白 (BMP),可刺激间充质细胞系分化的方向和进展,即分化为脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞。
  图 4. TGF 家族与间充质干细胞分化
 
  TGF-β 信号通路是一个高度分化、多功能性和高效性的细胞因子网络,全面和深入地了解生理和病理状态下 TGF-β 信号通路的生物学功能和作用机制,有助于更好地开展相关疾病的机制与病理研究,为靶向 TGF-β 信号通路治疗疾病提供理论依据。

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