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你知道什么是DAAs直接抗病毒药物

  我们都知道 2020 年诺贝尔生理学或医学奖授予了哈维·阿尔特 (Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿 (Michael Houghton) 和查尔斯·M·赖斯 (Charles M. Rice) 三位科学家,理由是发现丙型肝炎病毒。后来者站在了这些“巨人”的肩膀上,战胜了丙型肝炎病毒。
  Harvey J. Alter 对输血相关性肝炎的系统研究表明,一种未知病毒是慢性肝炎的常见病因;Michael Houghton 使用了一种未经验证的策略,分离了新病毒丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus) 的基因组;Charles M. Rice 提供了最终的证据,表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎。他们的发现为设计高度敏感的血液检测提供了支持,从而消除了世界上很多地区输血传播肝炎的风险,也使能够治愈该病的抗病毒药物的开发成为可能。
 
  在此前的推文中,我们也介绍过肝炎病毒 (肝炎病毒是如何诱发肝癌的?),目前,有五类已知的肝炎病毒:甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒 (A、B、C、D 和 E 型)。丙型肝炎病毒 (HCV) 是一种有包膜的单链 RNA 病毒,是丙肝的病因,可能会导致肝硬化和肝细胞癌 (HCV 感染细胞过程)。HCV 发现也使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以快速开发,目前丙肝已经可以临床治愈。当然,HCV 能被攻克,DAAs 绝对功不可没,那么这个 DDA 为何物呢?
 
  DDAs (Direct-acting antivirals):直接抗病毒药物,特异性靶向 HCV 生活周期中病毒蛋白,从而破坏病毒的复制。DAAs 主要包括三大类:抗 NS3/4A 蛋白酶抑制剂  (Protease inhibitors, PIs),抗 NS5B 和抗 NS5A 抑制剂。自 2011 年以来,多种 DAAs 获 FDA 批准用于治疗 HCV 感染,目前,已证明 DAAs 降低病毒 RNA 水平,在约 95% 的治疗患者中达到持续病毒学应答 (SVR)。
  HCV 蛋白结构与 DAAs 靶点
 
  HCV 基因组大小约为 9.6 kb,编码三个结构蛋白 (Core, E1 和 E2),七个非结构蛋白 (NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B)。HCV 的非结构蛋白对于病毒复制是不可或缺的,例如,NS3 能与 NS4A 形成复合物并将 HCV 结构蛋白裂解为活性形式;NS4A 是将 NS3 锚定在胞内膜上形成 NS3/NS4A 复合物的辅助因子,参与 HCV 多聚蛋白翻译后加工,NS4A 还可以保护复合物不被蛋白水解降解;NS5B 是一种病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp),被 NS3 和 NS5A 调控,是 HCV mRNA 复制和转录所必需的。
 
  1、蛋白酶抑制剂 (抗 NS3/4A)
 
  NS3/4A 负责 HCV 多蛋白前体的四个连接点的蛋白水解切割:NS3/NS4A (自我切割),NS4A/NS4B,NS4B/NS5A 和NS5A/NS5B。而 NS3/4A PIs,例如第一代 PIs 波普瑞韦 (Boceprevir) 和 (Telaprevir) 阻断了将病毒蛋白裂解为结构性和非结构性蛋白,从而抑制了病毒复制,。
 
  2、NS5A 抑制剂
 
  NS5A 是最神秘的 HCV 蛋白,长期以来一直被认为是潜在的抗病毒靶标,因为它对早期病毒 RNA 复制和后期病毒组装至关重要。Daclatasvir 和 Ledipasvir 靶向结合到 NS5A 的结构域 I (氨基酸残基 1-213),进而导致 RNA 的复制和病毒颗粒的装配的阻滞。
 
  3、NS5B 聚合酶抑制剂
 
  NS5B 聚合酶抑制剂是抑制 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的抑制剂。根据结合位点,它们被进一步分类为核苷 (Nucleoside) 和非核苷 (Non-nucleoside) 抑制剂,核苷抑制剂模仿天然聚合酶底物,导致链终止,导致不完全翻译 (简说核苷 (酸) 类似物的抗病毒效用),而非核苷抑制剂通过变构机制抑制聚合酶的催化效率,诱导构象变化,并下调聚合酶的活性。尿苷核苷酸类似物 Sofosbuvir 竞争性地阻断 NS5B 聚合酶,终止的 HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶的催化位点在所有 HCV 基因型中也高度保守,因此它是一个非常理想的靶点。
 
  DAAs 直接对抗 HCV 的效果良好,HCV 的遗传变异性和耐药性也是 DAAs 正在面临和解决的问题。
 
  相对于 HCV “难搞”的兄弟 HBV,HCV 似乎老实很多。从 HCV 的发现到治愈,是人类战胜病毒疾病的一次伟大实践,也给其他病毒性的慢性疾病,如乙肝、HIV 的治疗带来了希望。同时,对病毒结构和感染机制探索,以及新靶点和靶向药物的开发显然尤为重要。
 
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