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HIV 衣壳蛋白有望成为 HIV 治疗新靶标

  近年来,高效抗逆转录病毒疗法的出现大大降低了 HIV/AIDS 的传播和严重程度,但仍不能达到治愈,因此,仍需要开发新的治疗方法和靶向药物。最近,以 HIV-1 衣壳蛋白为靶点的研究引起了广泛的关注。
  图 1. 2020 年第 23 届世界艾滋病大会 (AIDS2020) 在线召开 (7 月 6 日-7 月 10 日)
 
  目前,针对 HIV 的致病机制,已获批准上市的抗 AIDS 药物共分为六大类:非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)、核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs)、整合酶抑制剂 (INSTIs)、蛋白酶抑制剂 (PIs)、病毒成熟抑制剂 (MIs) 和辅助受体 CCR5 抑制剂。目前还没有获批上市的 HIV-1 衣壳蛋白抑制剂。
 
  常见的 HIV 感染治疗方案是将两种 NRTI 与 PI、NNRTI 或 INSTI 结合的联合抗逆转录病毒疗法 (cART)。这种疗法非常有效,可以延长预期寿命和减缓艾滋病的传播。然而,cART 并不能治愈患者,且存在一些风险,例如停止治疗导致的病毒载量迅速反弹,病毒耐药性的出现,以及长期治疗的副作用影响预期寿命。因此,仍然需要研发具有优良特性的新药和探索新的靶点。
 
  近日,Nature 上关于 HIV 的最新研究“Clinical Targeting of HIV Capsid Protein With a Long-Acting Small Molecule”引起了广泛的关注,该研究证明了 HIV 衣壳蛋白长效抑制剂 GS-6207 具有治疗或预防 HIV 感染的潜力。
  图 2. 靶向 HIV 衣壳蛋白的长效小分子相关研究
 
  衣壳蛋白的结构及作用
 
  HIV 感染细胞时,病毒将其单链 RNA 基因组逆转录成双链 DNA,穿越细胞质并穿过核膜,然后整合到宿主染色体中 (HIV 感染和复制机制见往期:典型传染病的始作俑者——五大病毒及其靶向药物)。
 
  ?下面我们以 HIV-1 为例,对 HIV 的衣壳蛋白及其作用进行介绍。
 
  在成熟、具有感染能力的 HIV-1 中,病毒基因组位于一个由病毒衣壳蛋白 (Capsid protein, CA) 组成的圆锥形衣壳核心 (Capsid core) 内。衣壳核心由约 250 个 CA 六聚体和 12 个五聚体组装而成。CA 亚基又由两个结构域组成,即 N-端结构域 (NTD) 和 C-端结构域 (CTD)。在每个六聚体中,每个 CA 子单元都通过 NTD-NTD 接口和 NTD-CTD 接口相互连接 (图 3)。
  图 3. HIV-1 衣壳蛋白的结构
 
  a.  Envelope, ENV:蛋白包膜 (ENV 糖蛋白复合物包含了 gp120 亚基和 gp41 亚基);Matrix,MA :Gag 多肽衍生蛋白基质;CA:衣壳蛋白;Nucleocapsid,NC:核衣壳/核衣壳蛋白。b. CA 六聚体 (橙色) 和五聚体 (黄绿色)。c. 形成 HIV-1 主要衣壳核心的六聚体亚基的顶视图和侧视图。d. CA NTD (蓝色) 和 CA CTD (红色)。
 
  我们对 HIV-1 病毒进入细胞后直至其基因组整合到宿主染色体中的过程,即 HIV-1 感染的早期步骤还了解甚少。已有研究表明,CA/衣壳在早期事件中起关键作用。例如衣壳不仅充当保护屏障使病毒基因组免于被识别和降解,而且还能促进逆转录,与核孔复合体接触,并直接整合位点靶向。这些过程中,衣壳还必须与宿主蛋白和一些代谢产物相互作用,并在适当的位置和时间分解以释放病毒基因组,发生“脱壳”(Uncoating)。
 
  在 HIV-1 形态发生过程中,CA 参与两个不同的装配事件。细胞中,在形成未成熟、非感染性病毒的过程中,涉及球形衣壳的自组装,该衣壳包含多达 5000 个 Gag 多蛋白分子,其中 CA 构成是 Gag 的一部分;在病毒成熟期间,Gag 经过蛋白酶水解处理,未成熟的衣壳解体,大约 1000-1500 个释放的 CA 分子自缔合,形成成熟的圆锥形衣壳。
 
  衣壳的正确形成和完整对病毒的感染性至关重要,因此,CA 是一个非常有吸引力的抗 HIV-1 靶点。
 
  靶向 CA 的抑制剂
 
  靶向 CA 可以干扰 HIV-1 复制周期的早期和晚期步骤。近年来,越来越多抑制 CA 功能的小分子和基于肽的化合物被发现或开发。除了上述提及的 GS-6207,还有一些较为经典的抑制剂,如:CAP-1,可结合到 CA 的 NTD,并抑制病毒成熟过程中的核心组装;PF-3450074,在细胞感染早期靶向 CA, 诱导 HIV-1 衣壳快速溶解,使病毒周期中的“脱壳”过早发生,从而抑制 HIV-1 感染;肽类抑制剂衣壳组装抑制剂 CAI,与 CA-CTD 中的疏水腔结合,从而破坏 CTD 二聚体界面。
 
  靶向 HIV-1 Gag
 
  Gag 蛋白是逆转录病毒编码的三种基因产物之一,HIV-1 的组装主要由 Gag 蛋白控制。出芽后,Gag 被病毒蛋白酶切割,从而产生一系列较小的蛋白质 (MA、CA 和 NC) 和肽 (SP1、SP2 和 p6)。
 

  图 4. HIV-1 Gag 的主要功能基序示意图
 
  除了已经介绍的 CA 之外,Gag 的其他组分也与其功能密不可分。
 
  NC:NC 与 Gag 的装配有关,还与 Gag 将病毒基因组 RNA 募集到病毒颗粒的功能相关;
 
  MA:Gag 的 MA 结构域在病毒复制周期中起两个主要作用,在组装过程的早期将 Gag 引导至质膜,以及促进病毒 ENV 糖蛋白掺入新生的病毒体中;
 
  p6:HIV-1 Gag 的 p6 区域具有所谓的晚期结构域,招募病毒释放所需的细胞机制。
 
  因此,Gag 分子的其他成分也有可能成为 HIV-1 的治疗靶点。

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