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肿瘤代谢AI细胞如何化身“饕餮”

  肿瘤的增殖、侵袭、转移等活动需要大量的能量支持,它对物质的需求旺盛,犹如饕餮般“贪食”。一般细胞代谢已经无法满足癌细胞的需求,那么它的代谢又发生了什么变化呢?
 
  肿瘤是一种由原癌基因或抑癌基因突变引起的成因复杂的疾病,是导致人类死亡的主要疾病之一。Hanahan 和 Weinberg 于 2000 提出,肿瘤的主要特征包括持续增殖 (Sustained proliferative signaling)、逃避生长抑制因子 (Evasionof growth suppressors)、抗凋亡 (Resistance to cell death)、无限复制潜能 (Replicative immortality)、血管生成 (Angiogenesis)、转移和侵袭能力 (Activation of invasion and metastasis)。随着肿瘤发生、发展的分子机制不断得到阐明,Hanahan 和 Weinberg 又于 2011 年将免疫逃逸 (Immune destruction) 和代谢重编程 (Reprogramming of energy metabolism/Metabolic reprogramming) 这两种现象归纳为肿瘤细胞的主要特征。肿瘤的免疫逃逸在《小分子化合物在肿瘤免疫中的应用》一文中已详细阐述,本文主要讨论肿瘤的代谢重编程现象。
 
  机体代谢包括糖代谢、脂代谢、蛋白质/氨基酸代谢、核苷酸/核酸代谢以及其他营养物质代谢。各种物质代谢相互联系,相互影响,代谢信号通路相互作用形成了复杂的代谢网络。肿瘤细胞的代谢模式与正常细胞有很大不同。
 
  肿瘤代谢重编程
 
  癌症代谢重编程是指癌细胞重新编程某些新陈代谢的现象。一方面,癌症代谢重编程通过促使快速增殖、存活、侵袭、转移、抗治疗和其他中央细胞促肿瘤过程,以促进肿瘤发生。另一方面,随着肿瘤的发展,癌细胞获得更多突变和改变,进一步增强代谢重编程,从而又反过来加速肿瘤的生长、增殖和发展。
 
  癌症代谢重编程的主要特征是糖酵解、谷氨酰胺分解、脂质代谢、线粒体生物生成、磷酸戊糖途径以及其他生物合成和生物能量途径的上调 (图 1)。
 
  抑癌基因 (Tumor suppressors) 和癌基因 (Oncogenes) 之间的平衡对癌症代谢状态有决定性影响。癌基因如 c-Myc、HIF-1、Ras 和 PI3K/Akt 是肿瘤代谢改变的重要促进因素,而 p53、LKB1/AMPK 等主要抑癌基因则能拮抗这些变化,控制细胞代谢。
  图 1. 肿瘤细胞中代谢组、蛋白质组和基因组相互作用
 
  糖代谢
 
  糖类是给细胞提供能量的最重要的物质。研究发现,癌细胞需要从内环境中摄取远远高于正常细胞所需的葡萄糖以产生能量。这种现象被称为“瓦博格效应 (Warburg effect)”。瓦博格效应指出:即使在有氧状态下,肿瘤细胞也会优先进行糖酵解,而不是通过产能效率更高的氧化磷酸化途径为细胞生长提供能量。癌细胞高水平的糖酵解对癌细胞的生长和维持具有重要意义:糖酵解产生的丙酮酸 (Pyruvate) 和乳酸 (Lactate),一方面可以为肿瘤细胞提供物质合成的原料 (如丙酮酸生成氨基酸和草酰乙酸用于合成蛋白质及其他物质),以满足肿瘤细胞无限制的增殖;另一方面糖酵解产生的乳酸分泌到细胞外可以促进肿瘤细胞的生长、转移和侵袭等活动。
 
  瓦博格效应目前已经受到了肿瘤生物学的广泛关注,与之相关的很多分子都成为了抗肿瘤药物研发的热门靶点。例如己糖激酶 2 (HK2) ,其抑制剂 3-BrPA (3-bromopyruvate) ,能够抑制有氧糖酵解和氧化磷酸化,具有成为抗肿瘤药物的潜力;乳酸脱氢酶 A (LDHA,由 c-Myc 和缺氧诱导因子 HIF-1 的靶基因编码) ,其抑制剂 FX11,可诱导癌细胞氧化应激和死亡,抑制肿瘤发展;糖酵解的限速酶 GLUT1 (葡萄糖转运蛋白家族成员,受 HIF-1 调控),其抑制剂 WZB117 具有抗肿瘤活性。
  图 2. 瓦博格效应的示意图
 
  正常供氧情况下,在正常细胞中 (a),大部分丙酮酸进入三羧酸 (TCA) 循环,代谢成为二氧化碳和水。在癌细胞中 (b) ,大部分丙酮酸用于乳酸合成。在癌细胞的葡萄糖摄取率比正常细胞高
 
  除了抗肿瘤靶向药物研究,癌症的糖代谢特征也被应用于影像诊断,例如 18FDG-PET 扫描,就是基于葡萄糖类似物示踪剂 18FDG 在肿瘤细胞中的代谢作用。
 
  氨基酸/谷氨酰胺代谢
 
  肿瘤活跃的增殖活动需要源源不断的氨基酸用于合成结构蛋白和功能蛋白。此外,肿瘤细胞旺盛的物质需求和众多生化反应也需要大量的氨基酸支持。
 
  氨基酸分为必须氨基酸和非必须氨基酸,前者需要从食物中获取,而后者可以靠细胞自身合成。据报道,多种肿瘤细胞中存在氨基酸依赖的现象:即肿瘤细胞丧失了合成某种非必须氨基酸的能力,需要额外的供给。例如,很多乳腺癌及肺癌细胞系需要额外供应谷氨酰胺才能生长。谷氨酰胺是一种非必须氨基酸,在细胞内可以分解为 α-酮戊二酸 (α-KG)。α-KG 是 TCA 循环的中间产物。TCA 循环不仅可以为细胞提供大量 ATP,还为大分子合成提供前体物质,例如为糖异生提供苹果酸、为氧化磷酸化提供 NADH、为亚铁血红素合成提供琥珀酰 CoA。鉴于谷氨酰胺在能量生成和大分子合成中发挥了关键作用,针对谷氨酰胺代谢相关的酶类 (如 SLC1A5) 开发的相关药物在抑制肿瘤方面具有非常大的潜力 (详细参见往期:精准癌症治疗明星分子--谷氨酰胺)。
 
  脂质和核酸代谢
 
  除了糖类和氨基酸代谢之外,肿瘤细胞中的脂质和核酸代谢可以为肿瘤治疗提供新思路。脂类是细胞膜和其他细胞器膜的基本组成成分,脂类维持了细胞膜的流动性,并且对细胞膜上的信号转导相关分子 (受体、酶等) 的激活极为重要。多数肿瘤细胞具有从头合成脂肪酸的能力,以持续合成新的膜结构。在这个过程中,乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 和脂肪酸合成酶 (FASN) 具有关键作用,是潜在的肿瘤治疗靶点。核苷酸是核酸的基本结构单位,细胞内的游离核苷酸是代谢中极为重要的物质,几乎参加了细胞内所有的生化过程。肿瘤细胞的核苷酸代谢通路中的一些关键酶也可以成为抗肿瘤药物靶点。
 
  乳酸/H+代谢与肿瘤微环境
 
  肿瘤的代谢是复杂的,代谢表型可能同时反映了肿瘤细胞的内在特性以及肿瘤细胞与肿瘤微环境 (TME) 之间的相互作用。
  图 3. 黑色素瘤细胞 (Melanoma cells) 代谢通过肿瘤微环境促进疾病的进展
 
  肿瘤细胞释放的乳酸是维持癌症酸性表型的重要因素,并且通过调节 TME 促进细胞迁移、侵袭、血管生成以及逃避免疫监视等肿瘤发展的特征。在黑色素瘤中,乳酸通过单羧酸转运蛋白 4 (MCT4) 分泌到 TME 中,导致免疫抑制和血管生成,促进肿瘤发展。乳酸还抑制 CD8+ T 细胞的增殖和功能,阻止树突状细胞成熟,并将 M1 巨噬细胞转化为 M2 巨噬细胞。此外,乳酸还通过增加内皮细胞 IL-8 和 VEGF 信号传递促进血管生成。色氨酸 (Tryptophan) 代谢通过色氨酸的消耗以及向 TME 分泌犬尿氨酸 (Kynurenine) 进一步促进了免疫抑制。质子转运激活组织蛋白酶和基质金属蛋白酶 (MMPs) 对 TME 进行酸化,酸化的 TME 又通过细胞外基质的降解促进肿瘤迁移和转移 (图 3)。
 
  除肿瘤之外,物质代谢紊乱还跟许多慢性疾病的发生或发展密切相关,如糖尿病、肥胖、心血管疾病等。针对代谢相关疾病的基础研究和药物研发也变得越来越重要。
 
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