您的位置:MCE > 新闻 >

MCE介绍抗体偶联药物ADC

    Antibody-Drug Conjugate (ADC) 抗体偶联药物作为一种新型的抗癌药物,从 1959 年第一种抗体偶联药物报道以来,到目前为止,已经有三种 ADC 药物批准上市,60 多种 ADC 药物处于临床阶段。今天,我们请来了小 M 博士给大家讲讲 ADC~
 
    ADC 抗体偶联药物作用机理
 
    ADC 抗体偶联药物是将高特异性的单克隆抗体 (antibody) 与高活性的小分子毒性药物 (payload) 通过连接子 (linker) 连接而成。对于肿瘤治疗具有靶向性高,特异性强,毒副作用小等优点。
 
    ADC 药物进入体内后,抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合 (binding),肿瘤细胞会将 ADC 分子内吞。之后 ADC 药物会在溶酶体中分解,释放出活性的化药毒物,破坏 DNA 或阻止肿瘤细胞分裂,起到杀死细胞的作用。一个理想的 ADC 抗体偶联药物需要抗原、抗体、毒素分子、连接子四部分的完美结合。
ADC 药物作用机理
 
    图 1.  ADC 药物作用机理
 
    抗原
 
    理想的抗原一般具有以下几个特点:1. 抗原应该在肿瘤细胞中具有较高表达水平,且在肿瘤组织中具有较低的异质性,而在正常组织中的表达水平相对较低;2. 抗原从细胞上脱落概率小,以防止在治疗循环中药物不能作用于靶细胞;3. 抗原对应的抗体可以在受体介导的内吞过程中被很好的内源化,并且在此过程中不会被修饰。
 
    抗体
 
    抗体决定了 ADC 药物的特异性,理想的抗体需要对肿瘤相关抗原具有较高的特异性,并且在体内会保留它们本来的性质,并会激活免疫功能,如抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)。早期研究中一般采用鼠源抗体,但由于在人体内存在严重的免疫反应,大大降低了治疗效果。随着抗体工程技术的发展,人源化或全部人类抗体在 ADC 药物中的应用越来越频繁,明显提高了 ADC 药物在体内的效果。
 
    毒素分子
 
    理想的毒素分子一般具有以下几种特点:1. 对肿瘤细胞具有较高的毒性;2.在体内具有较长的半衰期及有限的清除率和免疫原性;3.通过与连接子结合偶联后仍能保持较高的细胞毒性。目前有多种毒素分子已经用于 ADC 药物的合成,如:auristatin 衍生物;maytansinoid;maytansinoids, calicheamicin,duocarmycin, pyrrolobenzodiazepines (PBDs) 及一些传统的毒素分子等。从作用机理上来看,主要分为三类:微管蛋白抑制剂、DNA 小沟抑制剂和其它一些类别。
常用毒素分子及作用机制
 
    表 1 常用毒素分子及作用机制
 
    连接子
 
    连接子的设计首先要考虑到稳定性,即在到达预设靶点前不会释放细胞毒性药物分子,而当到达靶位点完成内源化后,能够快速有效释放药物分子。另外需要考虑的一个重要指标即 DAR (drug-antibody ratio):单位数量的抗体上所能携带的药物分子数量。DAR 过高或过低都会影响 ADC 药物的药效及稳定性,目前研究发现,一般选择 DAR 为 2-4 比较理想。
 
    根据化学性质来分,连接子主要有两种类型:可降解型 (cleavable) 和不可降解型 (noncleavable)。其中可降解型主要有 pH 敏感型 (连接子一般都含有腙键,如 AcBut);谷胱甘肽敏感型 (连接子中一般含有二硫键,如 SPDB);蛋白酶敏感型 (多肽类连接子,如 mc-VC-PABC)。
 
    虽然 ADC 药物开发还存在很大挑战,但鉴于其选择性高,毒副作用小等优点,仍具有很大的开发潜力,预计在未来几年里仍然会成为抗癌领域的研究热点。
 
    小M 的小思考:
 
    ADC 在抗肿瘤方面具有如此之多的有优点,我们相信,随着抗体-药物偶联技术的发展及对生物机制的研究,更多新型高效的 ADC 偶联药物将会不断出现,并在肿瘤治疗中扮演重要角色。
 
    相关产品:
 
    ADC Cytotoxin:
 
 
    Monomethyl auristatin E (MMAE; SGD-1010) 是海兔毒素 10 的合成衍生物,通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。
 
 
    Camptothecin (Campathecin) 是有效的 DNA拓扑异构酶 I 抑制剂,IC50 值为 679 nM。
 
    Mertansine (DM1) 是一种微管蛋白抑制剂,也是一种抗体可缀合的美登木素生物碱。
 
    ADC Linker:
 
 
    SPDP (SPDP Crosslinker) 是一种谷胱甘肽可切割的连接桥,用于抗体-药物结合物 (ADC)。
 
    MC-Val-Cit-PAB 是可被组织蛋白酶切割的 ADC 连接桥,用于制备抗体-药物偶联物。
 
    Drug-Linker Conjugates for ADC:
 
 
    SMCC-DM1 (DM1-SMCC) 是由连接桥 SMCC 和 毒性分子 DM1 连接而成的,可用来制备抗体偶联药物。

推荐类似文章

新闻
上一篇:SMCC-DM1
下一篇:Streptozocin