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PF-4708671

    PF-4708671 是一种有效的细胞渗透性 S6K1 抑制剂,Ki 为 20 nM,IC50 为 160 nM。
 
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    PF-4708671的生物活性
 
    体外
 
    PF-4708671体外抑制全长S6K1的活性,K i为20 nM,S6K1从IGF1刺激的HEK293细胞中分离,IC 50为0.16μM,仅抑制密切相关的S6K2亚型(IC)50 65μM的)。PF-4708671抑制RSK1(IC 50为4.7μM)和RSK2(IC 50为9.2μM)的效力比S6K1低20倍。PF4708671抑制MSK1(IC 50为0.95μM )比S6K1弱4倍。用(i)载体(DMSO),(ii)OSI-906(5μM),(iii)PF-4708671(10μM)和(iv)OSI-906(5μM)+ PF-4708671处理HCT116细胞。 (10μM)不同的时间。单独用OSI-906(实心方块)或单独用PF4708671(空心圆)处理的HCT116细胞稍微抑制细胞生长。相反,在用OSI-906和PF-4708671的组合处理(闭合圆圈)2天后,HCT116细胞中的增殖被显着抑制。当用OSI-906和PF-4708671的组合处理SW480细胞时,也观察到类似的结果。与媒介物,OSI-906单独或单独使用PF-4708671的HCT116或SW480细胞相比,OSI-906 + PF-4708671处理细胞的集落形成也显着降低
 
    在体内
 
    用OSI-906 + PF-4708671的组合治疗的小鼠中的肿瘤生长速率明显慢于单独的OSI-906(P = 0.0189)或单独的PF4708671(P = 0.0165)治疗的小鼠。在OSI-906 + PF-4708671处理的小鼠中,平均肿瘤体积约为用OSI-906(P = 0.0056)或单独使用PF-4708671(P <0.001)治疗的小鼠的50%。日治疗。
 
    PF-4708671的实验参考方法
 
    细胞分析
 
    使用GEO,HT29,SW480和HCT116细胞。用XTT和克隆形成测定法测定OSI-906或OSI-906和PF-4708671的组合对细胞增殖的影响。使用Cell Proliferation Kit II(XTT)进行XTT测定。对于克隆形成测定,将细胞(1×10 3细胞/孔)接种在6孔板上,随后用药物(OSI -906μM,PF-470867110μM)处理。孵育1周后,用1%结晶紫染色细胞,计数并记录菌落数。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    动物管理局
 
    小鼠
 
    将5至6周龄雌性无胸腺裸鼠(Hsd:Athymic Nude-Foxn1nu)随机分配至以下组(5只小鼠/组)。为了注射HT29-L和HT29-P细胞,用载体(25mM酒石酸)或OSI-906(30mg / kg)处理小鼠12天。为了注射HCT116细胞,用(i)载体(25mM酒石酸)处理小鼠; (ii)单独OSI-906(30 mg / kg); (iii)单独的PF-4708671(60mg / kg); (iv)OSI-906(30mg / kg)+ PF-4708671(60mg / kg),并用药物口服治疗14天。车辆和OSI-906每天给予一次,PF-4708671每隔一天给予一次。最后一次治疗后24小时,处死小鼠并测量肿瘤重量.
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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