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Evofosfamide(TH-302)

    Evofosfamide(TH-302)是一种缺氧(hypoxia)激活前药,缺氧 (N2) 和常氧 (21% O2) 环境下,IC50 分别为 10 μM 和 1000 μM。
 
    MCE的所有产品仅用作科学研究,我们不为任何个人用途提供产品和服务
 
    Evofosfamide的生物活性
 
    体外研究
 
    Evofosfamide(TH-302)诱导γH2AX和细胞凋亡。Evofosfamide显示缺氧选择性和浓度依赖性细胞毒活性,在p53-熟练和缺乏细胞中均具有相当的性。单独使用Evofosfamide(TH-302)治疗会导致G 2 / M细胞积聚。用Evofosfamide处理的细胞中PF47736对Chk1的抑制减少了常氧和缺氧下的Evofosfamide(TH-302)介导的G 2 / M停滞。
 
    体内研究
 
    Evofosfamide(TH-302)是一种缺氧激活的前药,已知可在实体瘤中常见的低氧条件下选择性激活。在Hs766t肿瘤中,Evofosfamide(TH-302)处理的小鼠的归一化K trans的平均值降低69.2%,对于Mia PaCa-2肿瘤降低46.1%,在SU.86.86肿瘤中降低4.9%。与他们自己的对照组相比,Hs766t和Mia PaCa-2治疗组的两种变化均具有统计学意义(P <0.01)[2]。95%氧气呼吸后,低氧组分(HF)显着降低至2.1%±4.7%(P <0.001),而7%氧气呼吸显着增加HF至29.5%±14.7%(P = 0.029)。暴露携带横纹肌肉瘤的大鼠增加氧气条件可以消除TH-302的作用,并将T4×SV从20.4±3.5降低到15.3±2.5天(P = 0.007),而对照动物的T4×SV增加。与放射治疗相结合后,TH-302治疗肿瘤的T4×SV从30.8±5.9(Evofosfamide(TH-302)+放疗)降至25.7±2.9天(Evofosfamide(TH-302)+放疗+ 95%O 2)。
 
    Evofosfamide的溶剂溶解度
 
    体内:
 
    请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案,配制前请先配制澄清的储备液,再依次添加助溶剂 (为保证实验结果的可靠性,体内实验的工作
 
    液,建议您现用现配,当天使用;澄清的储备液可以根据储存条件,适当保存;以下溶剂前的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比):
 
    1、请依序添加每种溶剂: 10% DMSO 》40%PEG300 》5%吐温-80 》45%生理盐水
 
    溶解度:≥2.5mg / mL(5.57 mM); 明确解决方案
 
    2、请依序添加每种溶剂: 10% DMSO 》90%玉米油
 
    溶解度:≥2.5mg / mL(5.57 mM); 明确解决方案
 
    3、请依序添加每种溶剂: 10% DMSO 》90%(生理盐水中20%SBE-β-CD)
 
    溶解度:≥2.5mg / mL(5.57 mM); 明确解决方案
 
    *以上所有助溶剂都可在 MCE 网站选购。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    在常氧(21%O 2)或缺氧(N 2)下,用0.1μMPF477736或AZD7762和Evofosfamide(TH-302)处理细胞2小时。洗涤后,在常氧条件下,在Chk1抑制剂存在下将细胞再培养22小时。将细胞固定在75%乙醇中,并使用细胞周期试剂和番石榴流式细胞术测定细胞周期分布。在常氧(21%O 2)或缺氧条件下,将HT-29细胞暴露于Evofosfamide(TH-302)e(8 nM,40 nM,200 nM,1μM和5μM)和0.1μMAZD77622小时(N 2)。洗涤后,在0.1μM的AZD7762存在下将细胞连续培养46小时。进行基于发光的半胱天冬酶活性测定。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    小鼠
 
    5-6周龄的雌性SCID小鼠在左后腿皮下接种SU.86.86,Hs766t或Mia-PaCa2细胞(5×10 6)。允许肿瘤平均生长三周至平均大小~150mm 3。然后将小鼠随机化并置于组群中并用盐水(对照)或经腹膜内注射的Evofosfamide(TH-302)(50mg / kg)处理。共有34只小鼠接受了MR成像研究。SU.86.86组由5只TH-302处理的动物和5只对照动物组成; Mia-PaCa2由6种Evofosfamide处理和5只对照动物组成; Hs766t由7种经Evofosfamide处理和6只对照动物组成。当肿瘤达到2000mm 3时,处死动物。
 
    大鼠
 
    将同源横纹肌肉瘤R1肿瘤(1mm 3)皮下植入成年WAG / Rij大鼠的侧腹。在平均肿瘤体积为4.2cm 3(范围,2.0-8.1)时开始实验以确保稳定的HF。连续4天给予治疗,并且用腹膜内注射(ip; QD×4)和NaCl或Evofosfamide(TH-302)(25,50或75mg / kg)组成。在治疗开始之前,使用[ 18F] HX4。放射疗法在治疗的第3天以0,4,8或12Gy的单剂量施用,在NaCl或Evofosfamide(TH-302)注射后3小时,在氧气修饰后1小时施用。在PET成像和放射治疗期间,使用氯胺酮/甲苯噻嗪(ip分别为66.7和6.7mg / kg)的混合物麻醉大鼠。在治疗5天期间(1天PET成像,用Evofosfamide或载体注射4天),动物每天暴露于改变的氧浓度4小时以改变肿瘤的HF。烟酰胺(ip 500 mg / kg)和carbogen(95%氧气,5%CO 2)的氧气改性组合; 5升/分钟)由注射烟酰胺组成,30分钟后接触碳氢化合物呼吸3.5小时。在烟酰胺/碳水化合物处理的中间,施用NaCl / Evofosfamide。在最初2小时后用NaCl / Evofosfamide注射给予减少的氧气呼吸(7%,残留N 2 ; 2.5L /分钟)4小时。注射[ 18 F] HX4 PET示踪剂[平均18.8 MBq,范围7.1-25.1 MBq; 在氧气修饰结束前2小时给予使用静脉注射线(Venoflux 0.4mm G27)用10%肝素冲洗的侧尾静脉。在示踪剂注射后3小时进行PET成像。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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