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Olesoxime-TRO 19622

    Olesoxime (TRO 19622) 是一种靶向线粒体的神经保护性试剂,促进细胞存活,EC50 为 3.2±0.2 ?M。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    接种后1小时暴露于Olesoxime(TRO 19622)(0.1至10μM)显着保护原代胚胎大鼠脊髓MN(已培养3天,无脑源性,睫状和胶质细胞源性神经营养因子)死亡。在10μM的浓度下,Olesoxime(TRO 19622)维持神经营养因子(脑源性,睫状和神经胶质衍生的神经营养因子)组合支持的神经元的存活率为74±10%。该测定中的平均EC 50为3.2±0.2μM。除了保存MN细胞体外,Olesoxime(TRO 19622)也促进了神经突的生长。浓度为1μM,使细胞存活率仅增加38%,Olesoxime(TRO 19622)使每个细胞的整体神经突向外生长增加54%。Olesoxime(TRO 19622)属于一个新的胆固醇肟家族,鉴定其对缺乏神经营养因子的纯化运动神经元的生存促进活性。Olesoxime(TRO 19622)靶向线粒体外膜的蛋白质,浓缩在线粒体上并阻止由氧化应激介导的通透性转换孔开放。
 
    在体内
 
    每日给予成年小鼠Olesoxime(TRO 19622)(3或30 mg / kg sc)超过2个月的耐受性良好,无毒性或不良反应。当动物在损伤后口服治疗5天后,Olesoxime(TRO 19622)以剂量依赖性方式增加运动神经元细胞体存活,在100mg / kg的最高剂量下显着挽救。在该剂量下,运动神经元存活率为29±2%(n = 18),相当于与媒介物治疗的动物相比,存活率增加42%。接受3mg / kg / d或30mg / kg / d Olesoxime(TRO 19622)预防性治疗的紫杉醇治疗大鼠每cm 2分别具有239±17.6和247±14.4 IENF。对于两种剂量,降低显着小于施用载体的紫杉醇处理的大鼠中观察到的46%降低。然而,两种剂量产生的减少(25%和22%)相对于幼稚对照组显着不同
 
    实验参考方法
 
    Animal Administration
 
    小鼠
 
    使用60mg / kg ip氯胺酮水合物麻醉8周龄的C57bl / 6RJ小鼠。为了降低响应Olesoxime(TRO 19622)的性别相关差异的风险,仅使用雌性小鼠。右侧坐骨神经在大腿中部手术暴露,并在坐骨神经三叉神经附近5毫米处被压碎。用止血钳(宽度1.5mm)将神经压碎两次,持续30秒,每次挤压之间旋转90°。通过测量复合肌肉动作电位(CMAP)和坐骨神经受损区域的组织学研究,在6周内评估坐骨神经变性/再生。Olesoxime(TRO 19622)以0.3,3和30mg / kg皮下给药。治疗开始于挤压伤的那天,并且它们每天持续6周。总共,每组15只动物用于该研究。使用Neuromatic 2000M肌电图仪每周进行一次肌电图,持续6周。使用100mg / kg ip氯胺酮水合物麻醉小鼠。在超大强度(12.8mA)下对坐骨神经进行单次0.2ms刺激后,在腓肠肌中测量CMAP。测量动作电位的幅度(毫伏)和等待时间(毫秒)。
 
    大鼠
 
    成年雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)。Olesoxime(TRO 19622)或载体通过口服强饲法以5mL / kg的体积给药。根据先前的神经保护和镇痛活动报告,选择此处使用的TRO19622剂量(3-100mg / kg)。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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