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PI3K α/β和BCL-2可用于治疗 DLBCL

    抑制 B细胞受体(BCR)信号通路是治疗多种 B 细胞恶性肿瘤的有效途径。 Kamil Bojarczuk 等,使用十个具有不同遗传背景的原发性 DLBCL 亚群细胞,用于BCR/PI3K 的信号传导干扰和 BCL-2 表达失调的相关研究。DLBCL 是一种基因异质性的转录疾病分为生发中心 B 细胞(GCB)和 活化 B 细胞(ABC) 两种亚型疾病。GCB和 ABC 型 DLBCL 的亚基团都依赖于近端 B 细胞受体(BCR)信号通路。BCR 相关蛋白 CD79a 和 b 磷酸化后,下游通过 SYK、PI3K/AKT 和 BTK/PLCg/NF-kb 传递信号,发挥相应的生物学效应。相关产品:Copanlisib

    研究人员分析了被 AKT19 转录调节的抗凋亡蛋白 BCL-2 家族成员,MCL-1。低 NF-kB 活性依赖 BCR 的 DLBCL 细胞系(DHL4, DHL6, LY1, LY7)在 SYK 或 PI3K α/β 抑制后,MCL-1 表达显著下调(如Figure1. 所示)。另外一个具有增加 PI3K/AKT 活性的遗传基础的系(Karpas422)在 PI3K 阻断后,也降低了 MCL-1 水平。
    Figure1. BCR 信号抑制剂对促凋亡和抗凋亡 BCL2 家族成员的表达有不同的调节作用

    基于已经 BCR 信号抑制剂对于凋亡的影响,研究人员继续深入探讨,利用回归正交试验的方式,发现 Copanlisib 诱导的细胞凋亡依赖于 BCL-xL和 MCL-1介导的线粒体应答进程。随后,研究人员分析了在 BCR 依赖型 DLBCL 细胞中(低浓度的 NF-kb),MCL-1 所发挥的抗凋亡相关作用。通过药理学抑制或基因敲除 MCL-1 与 Venetoclax 协同作用于 DHL4 和 DHL6 两种细胞。研究结果表明, 在 BCR 依赖型 DLBCL 细胞中,BCL-2 的异构会增强 PI3K α/β 的结合和 BCL-2 阻滞敏感性(如 Figure2.所示)。相关推荐:Alpelisib
    Figure 2.Copanlisib 使 DLBCL 细胞 对 Venetoclax 敏感

    研究人员,将 Copanlisib 和 Venetoclax 联合作用于 DLBCL 细胞模型中,研究它们的作用效果。在具有共同的基因背景(BCL-2 调节异常)的 DLBCL 细胞系中发现,Copanlisib 和 Venetoclax 在 DHL4,DHL-6,LY1,HBL1 和 TMD 8 中均发挥协同作用。这些体外结果表明,Copanlisib 和 Venetoclax 在 BCR 依赖型的 DLBL 细胞中,可发挥协同作用(如 Figure3.所示)。
    Figure 3. 在 DLBCL 细胞模型中,Copanlisib 与 Venetoclax 联合使用具有协同作用

    在体外细胞实验中发现了 Copanlisib 和 Venetoclax 的协同作用后,研究人员转向该种联合用药在体内异种移植裸鼠中的作用。体外实验分为载体空白组,Copanlisib 组; Venetoclax 组;联合用药组。单独使用 Copanlisib实验组,在第1,2,8,9,15,16 天,以 12 mg/kg 的剂量尾静脉注射处理小鼠。单独使用Venetoclax 实验组,连续给药 21 天,以 100 mg/kg 的口服灌胃处理小鼠。所有的实验处理在 21 天结束。如图4所示,单独使用 Copanlisib 时并不能延缓肿瘤的生长或有治疗性的改善。但值得注意的是,联合使用 Copanlisib 和 Venetoclax 可以显著地延缓肿瘤的增殖(P<0.0001)。在本次实验的最后(第 139天时),在联合使用 Copanlisib和 Venetoclax 的裸鼠中,仅有 25% 的裸鼠死亡,75% 的裸鼠呈一种无肿瘤的状态。
    Figure 4. 在 DLBCL 异种移植肿瘤模型中,Copanlisib 与 Venetoclax 联合使用具有协同作用

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