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Enzalutamide

  Enzalutamide (MDV3100) 是一种雄激素受体 (androgen receptor (AR)) 拮抗剂,在LNCaP前列腺细胞中抑制AR 的 IC50 值为36 nM。

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  生物活性

  Enzalutamide体外研究

  在去势抵抗的LNCaP / AR细胞(AR过表达)中,恩杂鲁胺与比卡鲁胺在16β-[18 F]氟-5α-DHT(18-FDHT)的竞争测定中对AR具有更大的亲和力。 而Enzalutamide在LNCaP / AR前列腺细胞中没有显示出激动作用。 恩杂鲁胺拮抗前列腺特异性抗原(PSA)和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的诱导,与亲本LNCaP细胞中的合成雄激素R1881组合。 恩杂鲁胺抑制突变AR蛋白的转录活性(W741C,Trp741突变为Cys)。 恩杂鲁胺还可以阻止核转位和共激活剂募集配体 - 受体复合物。

  体内研究

  Enzalutamide在携带LNCaP / AR异种移植物的去势雄性小鼠中以10mg / kg的剂量诱导大的肿瘤消退。 恩杂鲁胺在0.5-5mg / kg的静脉内和口服剂量下显示出剂量依赖性的药代动力学

  Enzalutamide溶剂和溶解度

  体内:

  1、逐个添加每种溶剂:10%DMSO 》40%PEG300 》5%Tween-80 》45%盐水

  溶解度:≥2.5mg / mL(5.38 mM); 明确解决方案

  2、逐个加入每种溶剂:10%DMSO 》90%玉米油

  溶解度:≥2.5mg / mL(5.38 mM); 明确解决方案

  实验参考方法

  Enzalutamide细胞分析

  LNCaP细胞(107细胞/条件)在补充有5%炭化血清的RPMI培养基中生长22天,然后用DMSO或1nM R1881处理,与抗雄激素(DMSO,1μM比卡鲁胺,10μM比卡鲁胺,1μMRD162)组合 ,10μMRD162,1μMMDV3100或10μMMDV3100)8小时。 收获等分试样的细胞用于PSA和TMPRSS2 mRNA的qRT-PCR。 使用1%多聚甲醛将剩余的细胞交联10分钟,然后加入甘氨酸并将样品离心(4℃,4000rpm,5分钟)以停止进一步交联。 使用染色质免疫沉淀测定试剂盒进行染色质免疫沉淀。 通过实时PCR扩增免疫沉淀的DNA。 引物是PSA增强子前向-ATGTTCACATTAGTACACCTTGCC和反向TCTCAGATCCAGGCTTGCTTACTGTC和TMPRSS2增强子前向-TGGTCCTGGATGATAAAAAAAGTTT和反向-GACATACGCCCCACAACAGA。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

  Animal Administration

  小鼠

  在5天的适应期后,将5至9周龄的雄性CB17SCID小鼠阉割并在接种肿瘤细胞之前再恢复5天。 共表达外源AR的LNCaP细胞和AR依赖性报道构建体ARR2-Pb-Luc(LNCaP-AR-Lux细胞)用于产生人前列腺癌的异种移植模型。 植入前,通过加入胰蛋白酶-EDTA制备LNCaP-AR-Lux细胞,用完全培养基洗涤,收集并以20×10 6个细胞/ mL重悬。 将细胞悬浮液用Matrigel稀释至2×10 6个细胞/0.2mL,并在肩胛上区域皮下递送。 当治疗开始(80天)时,监测肿瘤生长至100mm 3的体积。 观察到LNCaP-AR-Lux细胞的肿瘤摄取率在70%至80%之间。 用数字卡尺每周测量体重和肿瘤体积(宽度2×长度/ 2)两到三次,并测定平均肿瘤体积。 将试验药物在吐温80:PEG 400中稀释,并在4℃下储存直至通过口服强饲法给药。 每组小鼠(n = 7)每天用1,10或50mg / kg恩杂鲁胺,载体对照或50mg / kg比卡鲁胺治疗连续28天。 在治疗期结束时或当肿瘤体积超过1,000mm 3时,对动物实施安乐死并收集血液和组织样品用于分析。

  大鼠

  雄性SD大鼠(n = 3)通过尾静脉(静脉内)和通过1mg / kg的口服强饲法施用恩杂鲁胺,并在给药后保持在代谢笼中。 在给药后的以下时间间隔收集尿液和粪便样品:0-2,2-4,4-6,6-10,10-24,24-48和48-72小时。 用蒸馏水冲洗代谢笼,并在72小时时将残留物加入尿液样品中。 为了提取粪便中存在的恩杂鲁胺,将样品用50%甲醇剧烈摇动12小时。

  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。 它们仅供参考。

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