您的位置:MCE > 拮抗剂 >

SM-164

  SM-164 是一种可渗透细胞的 Smac 类似物。SM-164 与含有 BIR2 和 BIR3 结构域的 XIAP 蛋白结合,IC50 值为 1.39 nM,SM-164 用作 XIAP 的强效拮抗剂。
 
  MCE 的所有产品仅用作科学研究,我们不为任何个人用途提供产品和服务
 
  生物活性
 
  体外活性
 
  SM-164是一种非肽,细胞可渗透的二价小分子,模仿Smac蛋白靶向XIAP。SM-164通过IC与包含两个BIR域的XIAP结合50值是1.39 nM,分别比其一价对应物和天然Smac AVPI肽强300倍和7000倍。SM-164同时与XIAP中的两个BIR域相互作用,并在无细胞功能测定和基于细胞的测定中充当XIAP的超强拮抗剂。SM-164靶向细胞XIAP,可在低至1 nM的浓度下有效诱导白血病癌细胞凋亡,而对10,000 nM的正常人原代细胞毒性最小。使用基于荧光偏振的测定法确定SM-164与XIAP,cIAP-1和cIAP-2蛋白的结合亲和力。SM-164带有K一世包含BIR2和BIR3结构域的XIAP蛋白的0.56 nM值。SM-164带有K一世包含BIR2和BIR3结构域的cIAP-1蛋白的0.31 nM值。SM-164与K结合到cIAP-2 BIR3蛋白一世值为1.1 nM。外源TNFα可以显着增强这些Smac模拟物(特别是对于SM-164)在耐药性癌细胞系(例如HCT116和MDA-MB-453)中的活性
 
  体内
 
  评价SM-164抑制肿瘤生长的能力。SM-164在抑制肿瘤生长方面非常有效,并且能够在MDA-MB-231异种移植模型中实现肿瘤消退。用1 mg / kg的SM-164治疗可完全抑制治疗过程中的肿瘤生长。用5 mg / kg的SM-164治疗可将肿瘤体积从147±54 mm减少3 在治疗开始时(第25天)至54±32毫米3在治疗结束时(第36天)减少了65%。SM-164具有很强的抗肿瘤活性,并且持久且不短暂。在治疗结束时或当对照组的肿瘤大小达到750 mm时,以5 mg / kg的SM-164统计学上比Taxotere更有效(P <0.01)3 (P <0.02)
 
  实验参考方法
 
  激酶测定
 
  开发了一套基于灵敏和定量荧光偏振(FP)的检测方法来确定我们设计的Smac模拟物与XIAP BIR3,既包含BIR2和BIR3域的XIAP,cIAP-1 BIR3,cIAP-1同时包含BIR2和BIR3的结合亲和力BIR3域和cIAP-2蛋白。测量基于FP的XIAP BIR3蛋白。简而言之,将5-羧基荧光素通过序列(AbuRPFK-Fam)与突变的Smac肽的赖氨酸侧链偶联,该荧光标记的肽(名为SM5F)在与XIAP BIR3的基于FP的结合测定中用作荧光示踪剂。Kd确定该荧光示踪剂的值相对于XIAP BIR3为17.9 nM。在竞争性结合实验中,将测试的化合物与30 nM XIAP BIR3蛋白和5 nM SM5F在测定缓冲液(100 mM磷酸钾,pH 7.5;100μg/ mL牛丙种球蛋白; 0.02%叠氮化钠)中孵育
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  细胞测定
 
  将HCT116结肠癌细胞单独用SM-164(1、10和100 nM),单独用TNFα或联合使用处理48小时。通过WST分析确定细胞生长抑制
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
  动物管理局
 
  老鼠
 
  每天用1和5 mg / kg的SM-164或7.5 mg / kg的Taxotere或赋形剂对照静脉注射具有 MDA-MB-231异种移植瘤的SCID小鼠(每组8-10 只),每天2天,5天/周。每周三次测量肿瘤大小和动物体重
 
  MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

推荐类似文章

拮抗剂
上一篇:SR144528
下一篇:Degarelix