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Vesatolimod激动剂

    Vesatolimod (GS-9620)是一种有效,选择性,可口服的 Toll 样受体7 (TLR7) 激动剂,EC50 值为291 nM。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    Vesatolimod(GS-9620)快速内化到细胞内,优先定位于内溶酶体区室并从内部溶酶体区室发出信号。为了测试该假设,测量了使用氚化Vesatolimod(3 H-GS-9620)在Daudi细胞中细胞摄取化合物的动力学。3 H-GS-9620积累的动力学很快,在约30分钟内达到浓度依赖性稳态平衡。测量的3 H- Vesatolimod的细胞内浓度比用于处理细胞的3 H-GS-9620 的细胞外浓度高5倍。细胞内3 H- Vesatolimod浓度的增加与3 H-GS-9620的浓度增加大致成比例.
 
    体内
 
    在未感染的黑猩猩中单次口服剂量为0.3和1 mg / kg的Vesatolimod(GS-9620)表明血清IFN-α,选择细胞因子/趋化因子和干扰素刺激基因(ISG)的剂量和暴露相关诱导。外周血和肝脏。口服0.3(n = 3)和1 mg / kg(n = 3和n = 4)后,Vesatolimod(GS-9620)C max分别为3.6± 3.5,36.8 ±34.5和55.4±81.0 nM 。峰值血清干扰素反应在给药后8小时发生。在0.3和1mg / kg剂量下,诱导血清IFN-α的平均峰值水平分别为66和479pg / mL。Vesatolimod(GS-9620)处理诱导外周血单核细胞(PBMC)中0.3mg / kg和两种PBMC中的ISG15,OAS-1,MX1,IP-10(CXCL10)和I-TAC(CXCL11)的ISG转录物和肝脏1毫克/千克.
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将Daudi细胞以不同浓度[ 3 H] Vesatolimod(GS-9620)(0.7μCi/ mL)孵育指定的时间。用冰冷的80%乙醇提取细胞相关的放射性,并使用液体闪烁计数进行测量。细胞中Vesatolimod的总量由Vesatolimod(GS-9620)质量与放射性的校准曲线计算。测量细胞体积。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    Animal Administration
 
    黑猩猩
 
    使用黑猩猩。试验设计包括4周的研究前评估(第28天,第13天和第一次服用前)和每周一次口服Vesatolimod(GS-9620)治疗两周,每周三次,持续4周,一个周期1mg / kg,休息一周后,以2mg / kg进行第二次循环。治疗后对动物进行强烈监测14周,以评估耐受性和反应持久性。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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