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Fasiglifam{TAK-875}

    Fasiglifam (TAK-875) 是一种有效的,可口服的,具有选择性的 GPR40 激动剂,EC50 值为 72 nM。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    Fasiglifam(TAK-875)(0.01-10μM)在CHO-hGPR40中产生细胞内IP产生的浓度依赖性增加,EC 50为0.072μM 。Fasiglifam(TAK-875)(0.1-10μM)剂量依赖性地增加CHO细胞中的细胞内IP产生[1]。Fasiglifam(TAK-875)(3-30μM)浓度依赖性地增加[Ca 2+ ] i。在10mM葡萄糖存在下,TAK-875(0.001-10μM)剂量依赖性地刺激INS-1 833/15细胞的胰岛素分泌[2]。
 
    体内
 
    Fasiglifam(TAK-875)(10mg / kg,口服)增加ZDF大鼠的血浆胰岛素水平。Fasiglifam(TAK-875)(30 mg / kg,po)可改善空腹高血糖症,而不会影响空腹血糖正常。与糖尿病大鼠中改善葡萄糖耐量的剂量相比,30mg / kg的Fasiglifam(TAK-875),其剂量高3至10倍,并不改变具有正常葡萄糖体内平衡的SD大鼠的空腹葡萄糖水平。同样,Fasiglifam(TAK-875)不会显着改变正常空腹血糖水平的SD大鼠的胰岛素分泌[1]。
 
    实验参考方法
 
    细胞分析
 
    将INS-1 832/13细胞悬浮于RPMI培养基中,接种于96孔板中,密度为2×10 4细胞/孔; 1%BSA和0.1%DMSO单独(对照),棕榈酸(10,100和1000μM),油酸(10,100和1000μM),或Fasiglifam(TAK-875:1,10和100μM) )添加到板中。培养72小时后,弃去培养基,并将细胞与含有1mM葡萄糖和0.2%BSA的KRBH在37℃预温育2小时。弃去预温育缓冲液后,加入含有1或20mM葡萄糖和0.2%BSA的KRBH,并将板进一步温育2小时。如上所述测量上清液中的胰岛素浓度。为了测量细胞内胰岛素含量,将INS-1 832/13细胞暴露于单独的1%BSA和0.1%DMSO(对照),棕榈酸(1000μM),油酸(1000μM)或Fasiglifam(TAK-875)( 100μM含1%BSA和0.1%DMSO。孵育后,用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞一次,向每个孔中加入酸 - 乙醇溶液,然后在冰上超声处理。通过在-30℃温育过夜提取细胞内胰岛素,然后通过在4℃以12,000rpm×5分钟离心分离上清液。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。
 
    动物管理局
 
    在18周龄时,将N-STZ-1.5大鼠禁食过夜并口服给予载体(0.5%甲基纤维素)或Fasiglifam(TAK-8751,3和10mg / kg)。60分钟后,所有动物都接受口服葡萄糖负荷(1g / kg)。在给药前,葡萄糖负荷前(时间0)和葡萄糖负荷后10,30,60和120分钟从尾静脉收集血样。分别用AutoAnalyzer 7080和放射免疫测定法测量血浆葡萄糖和胰岛素水平。为了观察Fasiglifam(TAK-875)对空腹血糖量正常和高血糖的影响,SD大鼠(8周龄)或ZDF和ZL大鼠(12周龄)禁食过夜并口服给予载体(0.5%甲基纤维素),Fasiglifam(TAK) -875)(10或30mg / kg),那格列奈(50mg / kg)或格列本脲(10mg / kg)。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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