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Tirasemtiv(CK-2017357)

    Tirasemtiv是一种快速骨骼肌型肌钙蛋白复合物激活剂。
 
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    生物活性
 
    体外
 
    Tirasemtiv是一种快速骨骼肌钙蛋白激活剂,可使肌节对钙敏感; 这种作用机制放大了肌肉对神经肌肉输入的反应,当神经输入减少时产生更大的力。Tirasemtiv选择性地使快速骨骼肌肌钙蛋白对钙(Ca 2+)敏感,并减缓快速骨骼肌调节肌钙蛋白复合物中Ca 2+释放的速率。
 
    体内
 
    单剂量的Tirasemtiv显着增加具有功能缺陷的ALS 的雌性转基因小鼠模型(B6SJL-SOD1 G93A)中的次最大等长力,前肢握力,网格悬挂时间和旋转棒性能。另外,在Tirasemtiv处理的雌性B6SJL-SOD1 G93A小鼠中,隔膜力和潮气量显着更高。在25%的赤字里程碑,车辆处理的B6SJL-SOD1 G93A小鼠的前肢握力为49.6±4.6 g。Tirasemtiv将握力增加38%至68.6±8.1g(p <0.05,单尾t检验)。以约20分钟的间隔给予2,2,2和4mg / kg的Tirasemtiv剂量以达到10mg / kg的累积剂量。对数剂量与响应关系的回归分析表明,Tirasemtiv显着增加WT和中期B6SJL-SOD1 G93A小鼠的肌肉力(WT p <0.0001;中期p = 0.0028)。在疾病的后期阶段,小鼠表现出响应于Tirasemtiv与基线相比肌肉功能增加的趋势(p = 0.064)。
 
    实验参考方法
 
    Animal Administration
 
    小鼠
 
    野生型背景菌株B6SJLF1 / J小鼠和过量表达具有突变G93A的人SOD-1基因的B6SJL-SOD1 G93A小鼠在12小时光照周期中分组饲养并随意喂食标准饲料和水。通过置于主动脉分叉上方的对侧股动脉中的导管,在2分钟内以溶液(50%PEG300 / 10%EtOH / 40%Cavitron环糊精制剂)给予Tirasemtiv作为单次缓慢推注。以约20分钟的间隔给予Tirasemtiv推注(2,2,2和4 mg / kg)以达到10 mg / kg的累积剂量,以评估剂量反应,最大剂量体积为5 mL /公斤。在每个实验结束时,通过心脏穿刺抽取单个末端血液样品用于化合物浓度分析。
 
    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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